Microglie, Neuro-inflammation, Encéphalopathie associée au sepsis, Modulation pharmacologique, Kétamine, Gaz inertes

Le sepsis, cause majeure d'admission en service de soins intensifs, est défini par l'association d'une infection et d'une défaillance d'organes liée à une réponse non régulée de l'hôte mettant en jeu son pronostic vital. Le sepsis est à l'origine de près de 31,5 millions d'hospitalisations par an et d'un taux de mortalité compris entre 26% à 60% selon sa gravité. Le cerveau est une cible privilégiée du sepsis, entre 17 et 70% des patients septiques présenteront un tableau d'encéphalopathie associée au sepsis (EAS). Celle-ci se définit cliniquement par un continuum de symptômes allant du delirium au coma non lié à une infection directe du parenchyme cérébral mais à la réponse systémique et métabolique de l'hôte. Elle est associée, de manière indépendante, à une mortalité multipliée par trois à court terme ainsi qu'à un dysfonctionnement cognitif marqué à long terme chez les patients survivants. L'hypothèse physiopathologique principale est celle d'un processus neuro-inflammatoire, qui associé à des troubles micro/macro-circulatoires ainsi que de la neuro-transmission, est à l'origine d'une neurotoxicité directe. Certaines données expérimentales et cliniques indirectes permettent d'impliquer la cellule microgliale en tant qu'acteur central de la neuro-inflammation. L'étude morphologico-fonctionnelle de ces cellules et leur modulation dans ce contexte ont été les objets de ce travail. Nous avons ainsi mis au point une méthode d'analyse automatisée puissante et reproductible permettant de caractériser la morphologie microgliale considérant que celle-ci, dans son extrême complexité, est un reflet in vivo de sa fonction. Cette méthode confirme l'hétérogénéité régionale des cellules microgliales dans leur distribution et leur phénotype, que ce soit en condition saine ou neuro-inflammatoire. Ces cellules sont physiologiquement distribuées en quatre sous-populations définies par leur complexité et leur aire de couverture bidimensionnelle et chacune de ces sous-populations présente un comportement spécifique après stimulus neuro-inflammatoire. Ensuite dans un modèle murin de péritonite stercorale, nous avons mis en évidence une réactivité très précoce des cellules microgliales à l'environnement inflammatoire périphérique. Ces cellules acquièrent un statut morphologique et fonctionnel particulier qui persiste jusqu'à J21 et ce malgré la résolution du sepsis. Sur le plan métabolique, l'homéostasie mitochondriale s'altère également très précocement et nous observons un déséquilibre de la balance nitroso-redox associée à une répression de la défense anti-oxydante persistant également jusqu'à J21, signant un priming microgliale au décours du sepsis. Par ailleurs, le sepsis est à l'origine d'une reprogrammation épigénétique microgliale et des voies impliquées dans la neuro-dégénérescence. Enfin, nous avons évalué le potentiel de deux interventions pharmacologiques dans la modulation de la réactivité microgliale et ses conséquences à l'échelle cellulaire, tissulaire et comportementale. La neuro-inflammation induit un comportement dépressif-like et nous mettons en évidence que la kétamine, antagoniste des récepteurs NMDA, permet de restaurer un comportement proche des souris contrôles via des propriétés immuno-modulatrices au sein du SNC en particulier de par son action sur les cellules microgliales. De même des résultats préliminaires, à la fois en culture cellulaire et in vivo, suggèrent un impact bénéfique de molécules inertes que sont le Xenon et l'Argon sur des expositions de courte durée (<6h). En conclusion, nous avons mis en évidence une réactivité particulière, précoce et délétère de la microglie au cours de l'EAS à l'origine d'un priming microglial dont la modulation par des thérapeutiques innovantes dans cette utilisation est bénéfique. Ceci ouvre la voie à une meilleure compréhension des conséquences à long terme de la neuro-inflammation et prochainement à des essais translationnels à visée neuro-protective chez les patients.