Pharmacocinétique/pharmacodynamie de population, Ganciclovir, Valganciclovir, Adaptation posologique, Cmv, Charge virale, Greffe de cellules souches hématopoïétiques

Introduction : la pharmacocinétique/pharmacodynamie du ganciclovir (GCV) est peu rapportée dans les études pédiatriques, en particulier chez les patients ayant une transplantation de cellules souches hématopoïétiques (CSH). Certaines cibles d'exposition ont été proposées chez l'adulte mais restent discutables chez l'enfant. Ainsi, nous avons effectué cette étude pour l'objective de : i) modéliser les concentrations de GCV chez les enfants, ii) décrire les charges virales sanguines de CMV, en utilisant un modèle non linéaire à effets mixtes, iii) quantifier les effets thérapeutiques des médicaments antiviraux administrés, iv) expliquer la variabilité interindividuelle par des covariables, telles que l'âge, le poids, la clairance de la créatinine. Matériel et méthodes : au total, 105 enfants sous GCV ou valganciclovir, suivis à l'hôpital Necker, ont été inclus dans l'étude PK. Parmi eux, les enfants transplantés de CSH ont été sélectionnés pour analyser l'effet antiviral. Des prélèvements sanguins ont été réalisés dans le cadre du bilan d'examens de routine. Les charges virales ont été évaluées toutes les semaines ou plus fréquemment en fonction du contexte clinique. Toutes les données ont été analysées à l'aide d'une modélisation non linéaire à effets mixtes. Résultats : un modèle à deux compartiments, avec une absorption du premier ordre pour le valganciclovir et une élimination du premier ordre, décrit le mieux les données. L'effet du poids corporel (BW) a été représenté avec un modèle allométrique. Le taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) et l'état critique étaient significativement associés à l'élimination du GCV. Les doses recommandées étaient adéquates pour le traitement prophylactique. Cependant, pour le traitement curatif, l'algorithme de posologie actuellement utilisé pourrait être associé à un risque élevé de sous-exposition. Les charges virales ont été évaluées à l'aide d'un modèle semi-physiologique et mécanistique. Le GCV a produit une activité inhibitrice de 95 % sur la production de CMV. Le FSC a exercé peu d'effet antiviral supplémentaire lorsqu'il est associé au GCV. L'exposition au GCV n'a pas conduit à un effet significatif sur les charges virales dans l'intervalle d'AUC étudié. L'effet du nombre de lymphocytes a été trouvé sur l'élimination virale. Conclusion : un taux élevé d'enfants sous-exposés, comparé aux cibles thérapeutiques chez l'adulte, suivant les doses actuellement recommandées du GCV, suggèrent un sous-dosage chez les enfants, en particulier pour le traitement curatif. L'adaptation posologique dans la population pédiatrique devra être réévaluée en fonction du poids corporel et de la fonction rénale. Dans l'étude sur la relation concentration-effet chez l'enfant transplanté de CSH, la clairance virale du CMV a été constatée malgré une AUC0-24h <40 mcg*h/mL du GCV.