Cancer, Mutation, Colorectal, Génomique, Prévention, Immunothérapie, Signature mutationnelle, Charge mutationnelle

Le cancer est caractérisé par une prolifération anarchique de cellules, orchestrée par une poignée de mutations. Parallèlement à ces mutations appelées drivers, des dizaines de milliers d'autres, appelées passengers, s'accumulent au cours de la progression du cancer. La recherche génétique en cancérologie s'est longtemps consacrée aux mutations drivers car celles-ci ont un impact majeur sur la trajectoire de progression du cancer et peuvent être exploitées pour certaines thérapies géniques ciblées. En revanche, les mutations passengers jouent individuellement un rôle mineur dans la croissance tumorale et leur analyse a été longtemps négligée. Cependant, deux caractéristiques des passengers les rendent particulièrement pertinentes en oncologie. D'une part, les passengers peuvent être présentées en grand nombre à la surface des cellules cancéreuses, rendant ainsi ces dernières plus `visibles' pour le système immunitaire. D'autre part, les passengers s'accumulent de par l'effet de différents processus mutagéniques. Ces derniers laissant chacun des empreintes génétiques uniques, l'analyse des passengers peut permettre une meilleure caractérisation des mutagènes humains. Cette thèse étudie comment le paysage mutationnel du génome tumoral, majoritairement composé de passengers, peut être exploité pour le traitement et la prévention du cancer. Cette étude porte principalement sur deux caractéristiques des mutations : leur charge mutationnelle, autrement dit leur nombre, et leur signature mutationnelle, c'est-à-dire leurs combinaisons uniques dans le génome tumoral. Le premier chapitre interroge l'utilisation clinique de la charge mutationnelle comme biomarqueur de réponse à l'immunothérapie. Malgré l'approbation récente par la Food and Drug Administration (FDA) de ce biomarqueur, les analyses de ce premier chapitre en montrent une utilité très limitée. Par conséquent, l'utilisation clinique de la charge mutationnelle pourrait biaiser l'accès aux traitements immunothérapiques pour certains patients qui pourraient en bénéficier. Dans le même ordre d'idée, le deuxième chapitre de cette thèse approfondit l'analyse de la charge mutationnelle en s'intéressant au cas d'un patient dont le cancer colorectal n'a pas répondu au traitement immunothérapique. L'analyse génomique, transcriptionnelle et pathologique de la tumeur et de son microenvironnement révèlent une évasion immunitaire à stratégie double. La perte de présentation d'antigènes d'une part, et le microenvironnement immunosuppresseur d'autre part, pourraient expliquer la résistance au traitement pour le cancer de ce patient. Enfin, le troisième chapitre est consacré à l'analyse de signatures mutationnelles de tumeurs colorectales. Grâce à l'analyse de novo de 900 échantillons d'ADN, couplée à de nombreuses données sur le régime alimentaire, ce chapitre démontre l'existence d'une signature mutationnelle alkylante associée à une consommation élevée de viande rouge pré-diagnostic. Cette découverte lie pour la première fois une signature mutationnelle à une composante alimentaire, et peut présenter des enjeux majeurs pour la prévention du cancer.