Recherches de biomarqueurs impliqués dans la maladie d'Alzheimer et associés à la protéine DYRK1A dans le syndrome de Down pour valider des traitements potentiels
Research of biomarkers involved in Alzheimer's disease and associated with DYRK1A in Down syndrome to validate potential treatments
par Yuchen GU sous la direction de Nathalie JANEL
Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé. Vieillissement
ED 562 Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le lundi 19 octobre 2020 à Université Paris Cité

Sujets
  • DYRK1A (enzyme)
  • Facteur de transcription NF-kappa B
  • Maladie d'Alzheimer
  • Marqueurs biologiques
  • Syndrome de Down
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Mots clés
Épigallocatechine gallate (EGCG), Épicatéchine gallate (ECG)
Resumé
Le syndrome de Down (SD), résultat de la triplication du chromosome 21, est l'anomalie génétique qui est la plus fréquemment associée à une déficience intellectuelle. Il y a survenue d'un vieillissement précoce avec notamment une apparition des caractéristiques de la maladie d'Alzheimer (MA) chez les patients porteurs de T21. Cette pathologie pourrait être associée à une inflammation, qui joue un rôle important dans d'autres maladies neurodégénératives, comme la MA. Ces phénotypes sont une conséquence directe de la surexpression des gènes du chromosome 21, notamment Dyrk1A (dual-specificity tyrosine phophorylation-regulated kinase 1A) qui est un gène sensible au dosage. Cibler DYRK1A dans le cadre de futures thérapies nécessite une meilleure compréhension de sa fonction et de ses interactants. Dans ce travail de thèse, nous avons d'abord cherché à déterminer le rôle de DYRK1A sur la régulation de la voie NF¿B, voie impliquée dans l'inflammation, dans le cerveau de souris. Nous avons constaté que la surexpression de DYRK1A stabilise les niveaux de protéines IκBα par inhibition de l'activité des calpaïnes et augmente la séquestration cytoplasmique de p65 dans le cerveau des souris, avec diminution des niveaux de protéines IκBα et DYRK1A associée à une augmentation de l'activité des calpaïnes après traitement aux lipopolysaccharides. Bien que l'inflammation induite par le traitement aux lipopolysaccharides ait un effet positif sur l'expression de la calpastatine et un effet négatif sur le niveau de protéine DYRK1A, un effet positif sur l'activation microgliale est maintenu dans le cerveau des souris surexprimant Dyrk1A. Nous avons ensuite étudié l'évolution de la quantité de DYRK1A et de six protéines interactantes (ACADM, DDB1, ADNP, fibrinogène, PRMT1 et fibronectine) dans le plasma et le liquide céphalo-rachidien (LCR) de patients porteurs de T21 avec ou sans la MA, au stade prodromal de la MA et comparé avec des patients MA. Cette étude nous a permis de valider DYRK1A et certains de ces interactants comme des marqueurs fiables de l'apparition et de l'évolution de la MA chez les patients porteurs de T21. Cependant, des études à plus grandes échelles sont encore nécessaires. Ces biomarqueurs seront également utiles pour suivre l'effet d'un traitement inhibant DYRK1A. L'epigallocatechine gallate (EGCG) est un inhibiteur sélectif et puissant de l'activité de DYRK1A. Nous avons réalisé une étude préclinique à base de FontUp®, un nouveau supplément nutritionnel chocolaté spécialement formulé pour les besoins nutritionnels des patients porteurs de T21, enrichi d'une quantité normalisée d'EGCG (jusqu'à 94% EGCG de catechines totales) chez des jeunes souris surexprimant DYRK1A. Nos résultats démontrent un effet inhibiteur non-compétitif in vitro de l'EGCG et de l'ECG sur l'activité de DYRK1A, les calculs de docking moléculaire confirmant ces résultats. Le traitement au FontUp® montre des effets non délétères sur les fonctions cardiaques et hépatiques et normalise les niveaux de biomarqueurs cérébraux et plasmatiques chez les souris surexprimant DYRK1A. La capacité de l'EGCG à traverser la barrière hémato-encéphalique a également été confirmée par notre étude.