Chikv, Alphavirus, Fhl1, NsP3, Hvd, Protéines intrinsèquement désordonnées

Le virus du chikungunya est un alphavirus transmis à l'homme par des moustiques des genres Aedes aegypti et Aedes albopictus. La maladie est endémique en Afrique et en Asie du Sud. Elle est présente dans l'Océan Indien, s'est établie en Europe puis propagée aux Antilles et a fini par atteindre le continent américain. Dans un très grand nombre de cas, l'infection par le virus s'accompagne de douleurs articulaires et parfois musculaires intenses (Chikungunya signifie « qui marche courbé »). Elle peut donner lieu à des formes chroniques persistant des mois, voir des années. A l'heure actuelle, aucun vaccin ou thérapie efficace n'est disponible contre le virus et nos connaissance sur sa biologie, ses mécanismes de réplication et ses interactions avec ses cellules cibles restent insuffisantes. Récemment, il a été montré qu'une interaction entre la protéine non-structurale 3 (nsP3) du virus et la protéine Four-and-a-Half 1 (FHL1) des cellules cibles est essentielle à l'infection. Cette interaction implique un domaine dit hypervariable (HVD) de nsP3. La protéine FHL1 est très fortement exprimée dans le cytoplasme des cellules musculaires. Elle est essentielle à la myogénèse, jouant un rôle dans la transcription de gènes, l'organisation du cytosquelette, la spéciation cellulaire et le développement musculaire. La protéine nsP3, pour sa part, fait partie du complexe de réplication du virus, ses rôles spécifiques restant à définir. La suppression du gène fhl1 entraine une réduction de la synthèse d'ARN viral et la formation de sphérules du virus. Déchiffrer les interactions physiques qui se produisent entre FHL1 et nsP3 est essentiel pour comprendre la biologie de l'infection par le CHIKV et pourrait fournir des informations importantes pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Le but de ce travail a été de caractériser les déterminants structuraux de l'interaction entre la protéine FHL1 humaine et la protéine nsP3 du virus du chikungunya. Les régions impliquées dans l'interaction ont été identifiées par résonance magnétique nucléaire. Il a été montré que l'interaction implique une région de 70 acides aminés de nsP3 ainsi que tous les domaines de FHL1, cette interactions étant de fait nettement plus importante que ce qui avait été proposé auparavant dans la littérature. Il a aussi été possible de préciser avec quoi interagit chaque domaine de FHL1 et de montrer qu'une région à l'extrémité C-terminale du HVD de nsP3 affectée par la liaison avec FHL1 ne l'est qu'indirectement, probablement parce qu'elle est elle-même capable d'interagir avec la région de liaison à FHL1.