VIH-1, SIDA, Cytokine, Métabolisme cellulaire, Immunométabolisme, Lymphocytes CD4+, IL-2, IL-7, IL-15, IL-21, IL-10, IFN

Grâce à la thérapie antirétrovirale (TAR), il est possible de contrôler la réplication du VIH chez les individus séropositifs. Néanmoins, la TAR seule n'est pas en mesure d'éradiquer le VIH puisque, sauf dans de rares cas, la propagation du virus reprend en quelques semaines si la TAR est interrompue, même après des décennies de traitement régulier. Des cellules infectées à longue durée de vie, résistantes aux traitements, continuent à contenir des provirus intacts et capables de se répliquer pendant des décennies. Ce réservoir est à l'origine du rebond viral rapide qui se manifeste lorsque la TAR est interrompue et sa persistance est un obstacle insurmontable pour la guérison de l'infection par le VIH. Des facteurs tels que les effets secondaires et la résistance au traitement, la stigmatisation liée au statut séropositif, ainsi que le coût associé, rendent nécessaire la mise au point de stratégies de guérison du VIH. Si le VIH cible préférentiellement les T CD4+, ces cellules ne montrent pas une permissivité homogène à l'infection. Il a été démontré que la susceptibilité à l'infection augmente avec la différenciation et l'activation de ces cellules. Certaines études suggèrent que la susceptibilité relative des populations des T CD4+ peut varier au cours de l'infection, avec un impact sur la constitution du réservoir du VIH si la TAR est initiée pendant la primo-infection ou en phase chronique. L'expression relative des facteurs cellulaires de dépendance et de résistance régule la dichotomie entre la permissivité et la résistance des T CD4+ à l'infection par le VIH. Des travaux récents de l'équipe d'accueil ainsi que d'autres, ont montré que le métabolisme cellulaire joue un rôle clé dans la permissivité des T CD4+ à l'infection par le VIH. L'inhibition in vitro de la glycolyse bloque les premières étapes de la réplication virale, élimine sélectivement les cellules infectées et empêche la réactivation du virus latent dans les cellules d'individus sous TAR. Ces résultats ont suscité l'intérêt pour un potentiel thérapeutique de ciblage du métabolisme cellulaire dans la lutte contre l'infection. Durant ce projet, nous avons exploré in vitro les liens entre les voies métaboliques et l'infection par le VIH et comment certaines cytokines, fortement produites en primo-infection, peuvent moduler le statut métabolique des cellules T CD4+ influençant potentiellement leur susceptibilité à l'infection. Nous avons utilisé des médicaments dont les cibles métaboliques sont connues et qui ont déjà été employés dans des études cliniques in vivo, pour montrer que le métabolisme du glucose et la synthèse des acides gras sont des voies métaboliques déterminantes pour l'infection des T CD4+ par le VIH. De plus, nous avons constaté que certains médicaments réduisaient l'activation des T CD4+ sans avoir d'impact sur l'infection par le VIH. Ces résultats renforcent l'idée que le métabolisme influence l'infection par le VIH indépendamment de l'état d'activation des T CD4+. D'autre part, nous avons constaté que les cytokines jouant un rôle important dans l'homéostasie des cellules T (comme l'IL-2, l'IL-15 et l'IL-7) favorisaient la glycolyse et la phosphorylation oxydative, augmentant ainsi la sensibilité des T CD4+ à l'infection. Au contraire, l'IL-21 a diminué la respiration mitochondriale et l'IL-10 et l'IFN-α ont démontré une capacité à contrer l'augmentation de l'activité métabolique de l'IL-2/IL-7 réduisant l'infection des T CD4+ par le VIH. Nos recherches ont contribué à la compréhension de l'interaction complexe entre le statut d'activation et le métabolisme des T CD4+ ainsi que l'infection. Ce système complexe peut être modulé par des voies métaboliques présentant des accélérateurs ou des freins à l'infection VIH, ainsi qu'à la réponse aux signaux des cytokines. Nos études ont également identifié des molécules et des cytokines influençant l'immunométabolisme et pouvant être utilisées dans des thérapies qui contribuent à la rémission du