Etude du rôle de MEIOB et SPATA22, protéines essentielles à la recombinaison méiotique
Roles of MEIOB and SPATA22, two essential proteins for meiotic recombination
par Cynthia PETRILLO sous la direction de Gabriel LIVERA et de Emmanuelle MARTINI
Thèse de doctorat en Biologie cellulaire
ED 562 Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le mercredi 14 octobre 2020 à Université Paris Cité

Sujets
  • Cancer
  • Méiose
  • Recombinaison homologue
  • Spermatogenèse

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Mots clés
SPATA22, MEIOB
Resumé
Conservé chez les eucaryotes, la recombinaison homologue est essentielle à la formation des cross-overs indispensables à l'appariement et à la ségrégation des chromosomes au cours de la méiose. La recombinaison méiotique est régulée par l'action combinée de facteurs ubiquitaires et méiotiques spécifiques. SPATA22 et son partenaire MEIOB, tous deux méiotiques spécifiques, sont essentielles à la réparation des cassures doubles brins (CDB) de l'ADN au cours de la recombinaison méiotique. Ils interagissent avec RPA, le complexe ubiquitaire majeur de liaison à l'ADN simple brin, dans la progression et spécialisation de la recombinaison en méiose. Ils s'expriment aussi anormalement dans certains cancers chez l'Homme et sont ainsi désignés gènes Cancer Testis Antigens (CTA). D'une part, nous avons cherché à spécifier le rôle de SPATA22 à travers l'étude d'un nouveau mutant ponctuel (shani) de Spata22 chez la souris. Le mutant shani arbore un phénotype similaire aux souris nulles Spata22-/- ou Meiob-/- : la réparation incomplète des CDBs induit un arrêt des cellules germinales en prophase I induisant de l'apoptose et la stérilité. La mutation shani se situe sur un exon codant de Spata22 et aboutit à l'épissage incorrect du transcrit et une absence de détection protéique. Nous proposons que la mutation shani altère une séquence éxonique activatrice de l'épissage, un ESE (Exonic Splicing Enhancer), du transcrit de Spata22. A notre connaissance, il s'agit de la première description d'un élément ESE d'un gène méiotique murin. D'autre part, nous avons cherché à déterminer l'influence potentielle de l'expression ectopique de MEIOB et SPATA22 dans les cancers. A partir des données transcriptomiques en libre accès, nous avons pu observer que certaines tumeurs et lignées cellulaires expriment conjointement MEIOB et SPATA22 suggérant une possible fonctionnalité du complexe. Nos données préliminaires indiquent que MEIOB et SPATA22 semblent impacter la reprise de prolifération des cellules qui les expriment transitoirement. Des lignées cellulaires stables inductibles pour l'expression de MEIOB et SPATA22 sont en cours de réalisation afin d'étudier par la suite la survie/prolifération, la réparation de l'ADN et l'instabilité génétique en présence de MEIOB et SPATA22 dans ce contexte.