Identification of molecular players essential to the anti­-leukemic effect of anti-­CD3 mAbs in T cell acute lymphoblastic leukemia
Identification des acteurs moléculaires essentiels à l'effet anti-leucémique des anticorps monoclonaux anti-CD3 dans la leucémie lymphoblastique aiguë à cellules T
par Benedetta ZANIBONI sous la direction de Christine TRAN QUANG
Thèse de doctorat en Oncogenèse
ED 561 Hématologie, oncogenèse et biothérapies

Soutenue le vendredi 11 septembre 2020 à Université de Paris (2019-....)

Sujets
  • Apoptose
  • Complexe CD3-récepteur à antigène des lymphocytes T
  • Leucémie aigüe lymphoblastique
  • Lymphome T

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Mots clés
LAL-T
Resumé
Les leucémies aiguës lymphoblastiques T (LAL-T) sont des pathologies hétérogènes qui présentent en moyenne 10 à 20 altérations génétiques/cas qui touchent les oncogènes, les gènes suppresseurs de tumeurs ou les gènes codant pour des protéines de signalisation. La cytogénétique et les analyses transcriptomiques permettent la classification des LAL-T en sous-groupes moléculaires caractérisés par une expression anormale de facteurs de transcription spécifiques. Le traitement des patients atteint de LAL-T par chimiothérapie ne permet de guérir 50% des adultes et 80% de cas pédiatriques. Il est donc nécessaire de trouver des nouvelles thérapies. Notre laboratoire a montré que l'activation soutenue du complexe du récepteur T (TCR) par un anticorps murin anti-CD3 (OKT3) a des propriétés anti-leucémiques à la fois dans des modèles murins de LAL-T et dans des xénogreffes de patients LAL-T. Nous avons comparé les propriétés anti-leucémiques d'OKT3 à un variant humanisé (Teplizumab) portant deux mutations dans le domaine Fc (fragment cristallisable) qui amène à l'inhibition puissante de sa liaison aux cellules porteuses de récepteurs Fc (FcR). Les résultats montrent que Teplizumab a des propriérés anti-leucémiques simlaires à OKT3 dans 8/8 des xénogreffes de LAL-T analysées. De plus, nous avons démontré que la combinaison des anti-CD3 OKT3 ou Teplizumab avec la chimiotherapie a des effects de cooperation importants. Du fait de la toxicité acceptable de Teplizumab chez l'Homme, cet anticorps peut-être consideré comme thérapie alternative en clinique, dans des cas de LAL-T réfractaires/récidives. Nous avons recherché les cibles moléculaires qui sous-tendent les propriétés anti-leucémiques des anti-CD3 et qui pourraient représenter de nouvelles cibles thérapeutiques, alternatives ou complémentaires aux anti-CD3. Nous avons identifié le transcriptome associé à la stimulation par trois différent anti-CD3 des cellules de LAL-T in vivo, validé l'induction de l'expression des candidats les plus dérégulés au niveau ARN et protéique et focalisé les études sur les gènes BIM et NR4A1. Ces deux gènes ont un rôle dans la mort par apoptose et la sélection négative des thymocytes normaux. Nous avons montré que l'expression constitutive de chacun de ces gènes est délétère pour la survie des cellules de LAL-T et que une diminution de l'expression de ces gènes de fac¿on combinée, interfère avec les propriétés anti-leucémiques liée à la stimulation du TCR/CD3 in vitro. De plus, nous avons démontré que la combinaison de l'anti-CD3 et ABT-263, un inhibiteur deBCL2 et BCLX inhibe de fac¿on co-operative l'expansion des cellules leucémiques dans les modèles de PDX de LAL-T. in vivo.