Rôle de la poly(ADP-ribose)polymérase dans l'activation et l'agrégation plaquettaires à la suite d'une ischémie cérébrale
Role of poly(ADP-ribose)polymerase in platelet activation and aggregation after a cerebral ischemia
par Marie LECHAFTOIS sous la direction de Michel PLOTKINE
Thèse de doctorat en Pharmacologie
ED 436 Médicament, Toxicologie, Chimie, Environnement

Soutenue le lundi 25 novembre 2013 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Agrégation plaquettaire
  • Hémostase
  • Ischémie cérébrale
  • Poly (ADP-ribose) polymérase
  • Thérapeutique
Le texte intégral n’est pas librement disponible sur le web
Vous pouvez accéder au texte intégral de la thèse en vous authentifiant à l’aide des identifiants ENT d’Université Paris Cité, si vous en êtes membre, ou en demandant un accès extérieur, si vous pouvez justifier de de votre appartenance à un établissement français chargé d’une mission d’enseignement supérieur ou de recherche

Se connecter ou demander un accès au texte intégral

Les thèses de doctorat soutenues à Université Paris Cité sont déposées au format électronique

Consultation de la thèse sur d’autres sites :

Theses.fr (Version partielle de la thèse pour sa diffusion sur Internet (pdf))

Description en anglais
Description en français
Mots clés
Accidents vasculaires cérébraux, Hémostase, Agrégation plaquettaire, Molécules d'adhésion, Poly(ADP-ribose)polymérase (PARP)
Resumé
Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) constituent la 3e cause de mortalité dans les pays industrialisés, et sont à 80% de type ischémique (AVCi). A l'heure actuelle, le seul traitement disponible est l'activateur tissulaire du plasminogène recombinant (rt-PA), dont l'utilisation est très limitée, en raison d'une fenêtre thérapeutique étroite et de l'augmentation du risque de transformations hémorragiques (TH). Après un AVCi, les cliniciens sont confrontés, entre autres, à 3 objectifs d'ordre vasculaire: (1) reperfuser les tissus ischémiés, (2) éviter les TH, ainsi que (3) les ré-occlusions précoces ou tardives. Les travaux du laboratoire ont précédemment établi qu'après une ischémie cérébrale (IC), l'hyperactivation de la poly(ADP-ribose)polymérase (PARP), une enzyme nucléaire, est (1) neurotoxique et (2) contribue aux TH spontanées ou induites par le rt-PA. Par ailleurs, des études suggèrent que les inhibiteurs de PARP pourraient également réduire les phénomènes de ré-occlusion, en inhibant l'activation/agrégation plaquettaires, et ceci via 2 mécanismes : (1) « PARP-indépendant », lié à une analogie structurale de certains inhibiteurs de PARP avec des agonistes plaquettaires, comme l'ADP, et (2) « PARP-dépendant », lié à leur effet anti-inflammatoire. Cependant, à l'heure actuelle, il n'existe aucune donnée dans l'IC. Dans ce contexte, ce travail a consisté à évaluer les effets de plusieurs inhibiteurs de PARP sur l'activation et l'agrégation plaquettaire. Il nous est notamment apparu nécessaire de rechercher si la réduction des TH par les inhibiteurs de PARP pourrait être liée, au moins en partie, à une activité pro-agrégante, qui compromettrait leur association avec le rt-PA. A l'inverse, une activité anti-agrégante, bien que favorisant les hémorragies, pourrait améliorer la reperfusion ou diminuer les risques de ré-occlusion. Dans la 1ère partie, nos résultats montrent in vitro que deux inhibiteurs de PARP (PJ34 et minocycline) sont anti-agrégants plaquettaires, et que cet effet serait « PARP-indépendant », puisque deux autres inhibiteurs de PARP, le 3-aminobenzamide et l'INO-1001, n'ont pas modifié l'agrégation. De plus, sur du sang humain, mais pas murin, le PJ34 exerce un effet anti-agrégant, qui pourrait être lié à un antagonisme du récepteur à l'ADP, P2Y12. La 2nde partie a été réalisé sur des modèles in vivo chez la souris. L'utilisation de 3 tests d'exploration des fonctions plaquettaires (temps de saignement, modèles de thromboembolie pulmonaire et de thrombose carotidienne par le FeCl3) a mis en évidence l'absence d'effet du PJ34 et de la minocycline sur les fonctions plaquettaires, et notamment, pas d'effet pro-agrégant pouvant expliquer la réduction des TH. Dans un modèle de thrombose de l'artère cérébrale moyenne par le FeCl3, le PJ34 n'entrave pas la thrombolyse par le rt-PA, mais au contraire, pourrait tendre à l'améliorer. Parallèlement, dans un modèle d'IC chez la souris, nos travaux ont mis en évidence une augmentation cérébrale de l'adhésion des plaquettes et de l'expression d'ICAM-1. La suite de cette étude sera d'étudier si les inhibiteurs de PARP, en protégeant la paroi vasculaire, pourraient réduire les phénomènes de ré-occlusion. L'ensemble de ce travail s'inscrit dans une thématique plus globale de notre laboratoire qui vise à identifier l'intérêt d'associer un inhibiteur de PARP au rt-PA pour une meilleure prise en charge de la thrombolyse post-AVCi.