Etude de la ferroptose dans les leucémies aiguës myéloïdes : nouvelles stratégies thérapeutiques
Study of ferroptosis in acute myeloid leukemia : new therapeutic strategies
par Rudy BIRSEN sous la direction de Didier BOUSCARY
Thèse de doctorat en Médecine. Hématologie
ED 561 Hématologie, oncogenèse et biothérapies

Soutenue le mercredi 07 octobre 2020 à Université de Paris (2019-....)

Sujets
  • Cellules stromales mésenchymateuses
  • Leucémie aigüe myéloïde
  • Mort cellulaire
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Mots clés
Ferroptose, APR-246
Resumé
Les leucémies aiguës myéloïdes sont des hémopathies malignes hétérogènes caractérisées par une activation constante de signaux oncogéniques. Les années récentes ont vu l'avènement de nouvelles thérapeutiques, telles que la midostaurine, le venetoclax et les inhibiteurs des mutants IDH. Cependant, le pronostic pour la plupart des patients demeure péjoratif et de nouvelles stratégies thérapeutiques sont nécessaires. Notre hypothèse de travail initiale était qu'il existe une communication réciproque entre les cellules de leucémie aiguë myéloïde et le microenvironnement médullaire, plus particulièrement les cellules stromales mésenchymateuses. L'identification et la modulation de ces voies de communication peuvent ainsi permettre de définir de nouvelles stratégies thérapeutiques dans la leucémie aiguë myéloïde. Par une approche non biaisée basée sur un screen chimique sur les cellules en coculture (blastes et cellules stromales mésenchymateuses), nous avons mis en évidence que les cellules stromales mésenchymateuses étaient capables de protéger les blastes de la mort cellulaire induite par l'Erastine, un composé inducteur de ferroptose, un mécanisme de mort cellulaire faisant intervenir la peroxydation des lipides membranaires, le métabolisme du fer et de la cystéine. L'analyse transcriptomique des modifications d'expression des gènes dans les deux types cellulaires en coculture ou non montrait des modifications dans les voies de la ferroptose et de la biosynthèse des acides gras, particulièrement dans les cellules stromales mésenchymateuses. L'identification des mécanismes expliquant ces observations est encore en cours. Au-delà de son implication potentielle dans la communication entre blastes et cellules stromales mésenchymateuses, le processus de ferroptose a été pour le moment peu étudié dans les leucémies aiguës myéloïdes et nous nous sommes donc intéressés à la ferroptose de manière plus globale dans cette maladie. Cela nous a conduit à étudier les mécanismes de mort cellulaire induits par un traitement prometteur des leucémies aiguës myéloïdes et syndromes myélodysplasiques avec mutation de TP53, l'APR-246. Nous avons démontré que la mort cellulaire induite précocement après l'exposition à l'APR-246 était inhibée par des chélateurs du fer et des inhibiteurs de la peroxydation des lipides. Cette mort était concomitante de l'accumulation de lipides peroxydés. Ainsi, l'APR-246 entrainait une mort cellulaire précoce par ferroptose, pouvant en partie expliquer son effet anti-leucémique, y compris dans les lignées sans mutation de TP53. L'association de l'APR-246 à d'autres inducteurs de ferroptose était synergique sur la mort cellulaire, à la fois in vitro et in vivo. Enfin, nous avons dégagé des données préliminaires suggérant une modulation des voies de la ferroptose par la mutation FLT3-ITD, une mutation retrouvée dans près d'un tiers des leucémies aiguës myéloïdes. Ces données préliminaires réalisées pour le moment dans une seule lignée cellulaire, suggèrent que la forme mutante de FLT3 module les voies de biosynthèse du GSH, des lipides membranaires et le métabolisme du fer, conduisant à un contrôle des voies canoniques de la ferroptose. Des études supplémentaires dans d'autres modèles de lignées cellulaires et dans des cellules primaires sont prévues pour confirmer et détailler ces observations. En conclusion, nous avons initié un travail de description des mécanismes de la ferroptose dans les leucémies aiguës myéloïdes et mis en évidence de nouvelles perspectives thérapeutiques reposant sur cette voie de mort cellulaire.