Regulation of innate lymphoid cells development by transcription factors : a multi-transcription factors reporter mouse model approach
Régulation du développement des cellules lymphoïdes innées par les facteurs de transcription : approche centrée sur de nouveaux modèles murins multi-rapporteurs
par Dylan E. CHERRIER sous la direction de Christian VOSSHENRICH
Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé. Immunologie
ED 562 Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le jeudi 24 septembre 2020 à Université Paris Cité

Sujets
  • Cellules lymphoïdes innées
  • Cytologie du développement
  • Différenciation cellulaire
  • Moelle osseuse
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Mots clés
Facteurs de transcription
Resumé
Les cellules lymphoïdes innées (ILC) forment une famille de rares cellules hématopoïétiques à laquelle appartiennes les cellules cytotoxiques « natural killer » (NK) et les ILC auxiliaires. Chez l'adulte, les ILC sont générés dans la moelle osseuse, et dépendent de l'expression séquentielle de plusieurs facteurs de transcription afin de se développer complétement. Parmi ces facteurs de transcription, le facteur répresseur ID2 a rapidement été démontré comme crucial pour permettre aux progéniteurs communs lymphoïdes de se différencier en ILC et non en lymphocyte T ou B. Dans un premier temps, nous avons mis au point une nouvelle souche de souris rapportrice Id2RFP, afin de mieux caractériser les précurseurs ILC (ILCP) Id2+ de la moelle osseuse. Nous avons remarqué que les ILCP Id2+ formaient un groupe hétérogène de cellules, capable de générer aussi bien des cellules NK que des ILC auxiliaires, in vitro comme in vivo. Nous avons également mis au point un nouveau modèle murin multi-rapporteur adapté au développement des ILC, en multiplexant notre rapporteur Id2RFP avec d'autres rapporteurs de facteurs de transcription (Zbtb16 et Bcl11b). Nous avons mis en évidence que les ILCP Id2+Zbtb16+ maintenaient leur capacité à générer des cellules NK, tandis que le ILCP Id2+Zbtb16+/-Bcl11b+ n'étaient plus capables que de générer des ILC du deuxième groupe. Dans un second temps, nous avons tiré avantage de cette technique et obtenu des souris quadruple-rapportrice, combinant des rapporteurs pour Id2, Gata3, Nfil3 et Bcl11b. En utilisant ce modèle en combinaison avec du séquençage ARN en cellule unique, nous avons identifié des progéniteurs Id2+ ayant des profils transcriptomiques compatibles avec ceux de précurseurs unipotents. L'acquisition de ces profils transcriptomiques nous est apparue comme graduelle et continue, par contraste avec les modèles de différentiation généralement admis « en escalier ». Nous avons également mis en évidence que Gata3 et Bcl11b étaient de bons prédicteurs de précurseurs biaisés vers une différentiation en ILC du deuxième groupe, tandis que de faibles niveaux de Gata3 et de hauts niveaux de Nfil3 étaient davantage prédicteurs d'un biais vers des ILC de groupe 1 ou 3. En conclusion, l'ensemble de ces résultats appellent à reconsidérer et précisent le modèle de différentiation des ILC murins.