Virus foamy simien, Rétrovirus, Zoonose, Anticorps neutralisants, Épitopes

Contexte : Les virus foamy simiens (VFS) sont des rétrovirus de type complexe anciens et très répandus. Ils ont évolué conjointement avec leur espèce hôte pendant des millions d'années. Ces virus peuvent être transmis à l'homme, principalement par des morsures, entraînant l'établissement d'une infection persistante. Malgré la transmission zoonotique fréquente des VFS des PNH aux humains en Afrique centrale et en Asie, aucune pathologie manifeste ou transmission interhumaine des VFS n'a encore été signalée. Mon laboratoire a émis l'hypothèse que le système immunitaire contrôle efficacement la réplication virale chez les humains infectés par des zoonoses. Ils ont démontré que des anticorps neutralisants (AcN) sont présents à des titres élevés chez les chasseurs d'Afrique centrale infectés par des souches de VFS de gorille et de chimpanzé. Deux génotypes viraux circulent parmi les primates non humains (PNHs) et les hommes infectés par le VFS. Une région variante au sein du domaine de surface (SU) de la glycoprotéine d'enveloppe virale (Env), appelée SUvar, constitue la base des deux génotypes. Le domaine de liaison des récepteurs (RBD) chevauche la région SUvar. Ces anticorps neutralisants ciblent strictement la région SUvar de l'Env du VFS. Objectifs du projet de thèse : Mon objectif était de caractériser les épitopes des AcN situés dans la région SUvar de l'Env du VFS. Méthodes : Pour cartographier les épitopes AcN au sein de la SUvar, j'ai réalisé des tests de neutralisation en présence de protéines SU recombinantes agissant comme compétiteurs de l'enveloppe des particules virales pour la liaison aux AcN. J'ai utilisé des échantillons de plasma provenant de chasseurs d'Afrique centrale infectés par le VFS du gorille et des vecteurs viraux foamy exprimant l'Env du VFS de l'un ou l'autre des deux génotypes. J'ai généré des protéines SU mutantes en supprimant systématiquement des sites de glycosylation, en insérant des sites de glycosylation pour modifier des épitopes et en échangeant des domaines entre les deux génotypes. Résultats : J'ai montré que les épitopes neutralisant ont une localisation spécifique au génotype. Grâce à une collaboration avec le laboratoire du professeur Felix Rey qui a résolu une structure d'un RBD du VFS du gorille, nous avons découvert que la plupart des AcNs spécifiques du VFS ciblent des épitopes situés à l'apex de Env, en particulier trois boucles mobiles situées à l'interface entre les protomères. Des vecteurs dont l'enveloppe est délétée pour chacune de ces boucles se fixent aux cellules mais sont non infectieux, ce qui suggère que les AcNs ciblent des épitopes ayant une importance fonctionnelle. De plus, nous avons trouvé un deuxième épitope majeur dans la partie inférieure du RBD ciblé par les AcNs provenant d'individus infectés par l'un des deux génotypes. Cette région est impliquée dans la fixation aux cellules. Conclusions et perspectives: Mes résultats suggèrent que les AcNs spécifiques du VFS pourraient bloquer l'entrée du virus, soit en inhibant l'interaction entre Env et la surface de la cellule soit en empêchant le changement de conformation de Env permettant la fusion des membranes virale et cellulaire. Mes données confirment que les AcNs pourraient contribuer à contrôler la réplication virale et la transmission interhumaine des VFS.