Tumeurs neuroendocrines, Hétérogénéité, Progression, Sélection clonale, Génomique

Les tumeurs neuroendocrines (TNE) touchent de multiples organes, sont souvent associées à des métastases principalement hépatiques, et présentent plusieurs niveaux d'hétérogénéité moléculaire, dont la caractérisation clinico-pathologique et moléculaire était l'objectif de ce travail : 1) selon l'origine de la TNE avec des anomalies moléculaires spécifiques, posant le problème des TNE hépatiques sans primitif identifié ; 2) intratumorale avec la coexistence de contingents présentant des degrés variables d'agressivité biologique ; 3) chimioinduite avec une progression des altérations moléculaires dans le temps.Le premier travail a étudié 16 TNE hépatiques sans primitif extra-hépatique après relecture exhaustive des tests cliniques, morphologiques et immunohistochimiques. L'analyse de l'exome de 12 tumeurs montrait un profil de type « intestin antérieur » et des altérations redondantes de la réparation de l'ADN, des modificateurs d'histones, des jonctions adhérentes et du contrôle du cycle cellulaire. L'analyse du transcriptome de 10 tumeurs, comparée à 15 TNE pulmonaires, 22 TNE de l'intestin grêle et 31 TNE pancréatiques (TNEP), indiquait que les TNE hépatiques primitives représentaient bien une entité distincte et n'étaient pas des métastases de TNE de primitif occulte. Le second travail a consisté en la caractérisation de l'hétérogénéité intratumorale des TNEP. L'évaluation de l'agressivité biologique des TNEP repose sur l'index Ki-67, soumis à un biais de prélèvement. Nous avons exploré la capacité d'évaluation du Ki-67 par la tomographie par émission de positrons au18fluorodésoxyglucose (TEP-FDG). Parmi 36 localisations de TNEP réséquées après TEP-FDG, il existait une corrélation significative entre l'intensité de fixation et le Ki-67. Parmi les neufs patients ayant plusieurs lésions-cibles, quatre présentaient une hétérogénéité du Ki-67, corrélée à une hétérogénéité de fixation en TEP-FDG. La TEP-FDG peut donc évaluer l'agressivité biologique des TNEP tout en prenant en compte l'hétérogénéité intratumorale et spatiale. Dix-neuf TNEP non prétraitées présentant une différence de Ki-67 ¿12% entre différentes zones tumorales ont ensuite été sélectionnés. Dans onze de ces tumeurs, nous avons sélectionné 20 low-spots, 20 medium-spots, et 15 high-spots selon le Ki-67. Une analyse du séquençage d'un panel ADN et du transcriptome de ces spots est en cours afin d'explorer les anomalies moléculaires associées à l'hétérogénéité intratumorale des TNEP.Le troisième travail a consisté en l'étude de l'hétérogénéité chimioinduite des TNEP. L'utilisation des chimiothérapies alkylantes, comme le témozolomide (TMZ) semble favoriser une progression moléculaire. Dans notre série multicentrique de 62 patients traités par alkylants (ALK1), pause thérapeutique et rechallenge des alkylants (ALK2), la survie sans progression était de 23,7 mois sous ALK1 et 9,2 mois sousALK2, témoignant d'une diminution dans le temps de l'efficacité des alkylants. Cela pouvait s'expliquer par l'augmentation de l'expression de la MGMT, enzyme de réparation de l'ADN (article 3). Nous avons identifié57 patients ayant une TNEP de grade 1 ou 2 traités par TMZ et chez qui un prélèvement tumoral post-TMZ était disponible, dont 29 (50%) avec progression vers une TNE de grade 3. Nous avons réalisé le séquençage d'un panel ADN et du transcriptome sur les prélèvements pré- et post-TMZ de 12 et 8 patients ayant une TNEP dont le grade a respectivement progressé ou non après TMZ. Les résultats préliminaires indiquent une hétérogénéité moléculaire post-traitement majeure, une augmentation du tumor mutational burden et l'accumulation de mutations impliquées dans la régulation du cycle cellulaire et de la réparation de l'ADN,surtout dans les prélèvements post-TMZ présentant une augmentation de grade, ouvrant des perspectives d'utilisation de l'immunothérapie.