Maladie rare, Cardiopathie congénitale, CCTGA, Défaut de latéralité, Génétique, Bioinformatique, Analyse de génome, Analyse d'exome

Les maladies rares sont définies en Europe par une prévalence inférieure à 1/2 000 cas et représentent plus de 7000 entités différentes dont 80% sont d'origine génétique. Je me suis intéressée à une cardiopathie congénitale complexe et rare, due à un défaut de la latéralité gauche droite, la transposition congénitalement corrigée des gros vaisseaux (CCTGA). Le but de cette étude est de comprendre les mécanismes génétiques qui contrôlent l'alignement des cavités cardiaques, et conduisent ainsi à la CCTGA. J'ai analysé une cohorte de 43 patients (41 cas sporadiques et 2 cas familiaux) avec une CCTGA non syndromique par analyse de séquençage de nouvelle génération (séquençage du génome entier et de l'exome entier). Les variants ont été sélectionnés selon leur fréquence rare, leur pathogénicité selon les différents outils de prédiction (Sift, PolyPhen, score CADD) , ainsi que le rôle connu du gène dans la morphogenèse cardiaque. Sous l'hypothèse d'un modèle mendélien avec des altérations génomiques de novo, 22 variants de novo ont pu être sélectionnés mais aucun gène majeur impliqué dans la maladie n'a pu être identifié. Sous l'hypothèse d'un modèle complexe polygénique d'hérédité à pénétrance incomplète, un ensemble total de 156 gènes correspondaient au critères de sélection définis. Les combinaisons hautement hétérogènes de variants rares de susceptibilité, principalement héritées respectivement de la mère et du père sains, convergent fonctionnellement pour donner le phénotype CCTGA. Pour prouver qu'une combinaison d'allèles donnée est associée au phénotype CCTGA, j'ai pu montré un enrichissement significatif de variants rares dans les cas, par comparaison à une cohorte de contrôle sains. Une réplication de ces résultats a également été obtenue sur une autre cohorte de cas simplex de CCTGA. Ces données contredisent donc un mode de transmission monogénique, favorisant une origine multifactorielle polygénique de la maladie dans la majorité des cas où les parents ont une prédisposition génétique à la maladie (allèles de susceptibilité) et transmettent ce risque génétique à leur progéniture. Cependant, du fait de ce modèle complexe, un conseil génétique reste toujours difficile à proposer.