NAFLD, Infarctus du myocarde, Maladies cardiovasculaires, Vésicules extracellulaires, C3

25% de la population mondiale est atteinte de stéatopathie dysmétabolique (NAFLD). La NAFLD est fortement associée à l'obésité, au diabète de type 2 et à d'autres anomalies métaboliques, collectivement appelées syndrome métabolique. Les facteurs de risque de la NAFLD étant communs avec les maladies cardiovasculaires (MCV), ces dernières représentent la moitié des décès chez les patients atteints de NAFLD. Cependant, de nombreuses données épidémiologiques récentes ont montré que l'association étroite entre la NAFLD et les cardiopathies ischémiques, l'infarctus du myocarde (IM) et l'accident vasculaire cérébral (AVC) est indépendante des facteurs de risque cardiovasculaires traditionnels. Malgré cela, aucune étude ne s'est penchée sur les mécanismes qui sous-tendent l'altération du remodelage cardiaque après un infarctus du myocarde dans le contexte de la NAFLD. Il est difficile d'évaluer correctement cette question, car la plupart des modèles de rongeurs NAFLD sont basés sur l'utilisation de régimes riches en graisses, qui ont des effets systémiques et provoquent des facteurs de risque cardiométaboliques confondants tels que le diabète et la dyslipidémie. Les vésicules extracellulaires (VE) sont capables de transmettre des informations à distance de leur tissu d'origine. Les VE sont des vésicules qui peuvent agir comme des vecteurs d'informations qui régulent la fonction des cellules cibles. Du côté du foie, les patients atteints de NAFLD ont des concentrations plasmatiques plus élevées de VE que les individus sains et l'exposition des hépatocytes à un stress lipotoxique, comme dans la NAFLD, induit une forte libération de VE. Du côté du coeur, les EVs favorisent les événements artériels et sont impliqués dans la réparation cardiaque après ischémie par la modulation de la réponse inflammatoire. Cette thèse vise à : i) identifier des modèles de souris appropriés pour l'étude de la communication croisée foie-coeur dans la NAFLD sans facteurs de confusion, ii) caractériser l'impact de la NAFLD sur le remodelage cardiaque post-IAM dans ces modèles et iii) identifier les médiateurs responsables de l'altération du remodelage cardiaque post-IM. J'ai démontré que les modèles de souris avec une délétion spécifique des cellules parenchymateuses du foie de NF-kB Essential Modulator et de l'Adipose triglyceride lipase (respectivement les souris NemoLPC-KO et AtglLPC-KO) présentent les caractéristiques de la NAFLD humaine sans facteurs de risque cardiométabolique. J'ai montré que les souris NemoLPC-KO présentent une fibrose hépatique accrue, que les souris AtglLPC-KO présentent une stéatose et que les deux présentent une augmentation des taux plasmatiques d'ALAT. 35 jours après l'induction chirurgicale d'un infarctus du myocarde par ligature irréversible de l'artère coronaire descendante antérieure gauche, les deux modèles ont présenté une fonction cardiaque altérée mesurée par la fraction d'éjection. Les souris ne présentaient pas de différence en termes de taille des cardiomyocytes, de fibrose interstitielle cardiaque et de revascularisation dans la zone péri-infarcie du myocarde. Les VE étant des acteurs si importants dans la NAFLD, dans le remodelage cardiaque après un infarctus du myocarde et dans la communication entre les organes, j'ai examiné la composition des protéines plasmatiques des VE chez 9 témoins sains et 23 patients présentant différents stades de NAFLD et j'ai constaté que les VE plasmatiques des patients atteints de NAFLD transportent beaucoup plus de protéines du complément C3 que les témoins sains. En conclusion, NemoLPC-KO et AtglLPC-KO sont des modèles de souris complémentaires présentant les caractéristiques de la NAFLD sans facteurs de risque cardiométaboliques confondants, avec une fonction cardiaque post-IAM altérée. Les EVs portant la protéine C3 provenant du foie pourraient être les médiateurs de cet effet.