Single cell multi-OMICS analysis of Treg biology in cancer
Analyses multi-OMIQUES à cellule unique de la biologie des Tregs dans le cancer
par Wilfrid RICHER sous la direction de Eliane PIAGGIO
Thèse de doctorat en Immunologie
ED 562 Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le mardi 14 décembre 2021 à Université Paris Cité

Sujets
  • Immunothérapie anticancéreuse
  • Lymphocytes T régulateurs
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Mots clés
ScMulti-Omics, ScRNA-seq, ScTCR-seq, ScATAC-seq, Bioinformatique, Immunologie dans le cancer, Cellules T CD4+, Cellules T régulatrices, Ganglions lymphatiques drainant les tumeurs
Resumé
Les cellules T régulatrices (Treg) FOXP3+ jouent un rôle important dans l'inhibition de l'immunité contre le cancer, mais suppriment également l'auto-immunité. Le développement de thérapies ciblant les Tregs dans le cancer nécessite une caractérisation plus approfondie des populations de Tregs spécifiques aux tumeurs et des mécanismes qui conduisent à l'accumulation de Tregs dans les tumeurs. Pour explorer ces questions, nous avons réalisé un séquençage à cellule unique de l'ARN, du récepteur des cellules T (TCR) et des régions accessibles de la chromatine (ATAC) sur des cellules T CD4+ conventionnelles (Tconv) et des Tregs triés à partir de sang, de ganglions lymphatiques drainant les tumeurs (GL) et de tumeurs provenant des mêmes patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC). Cela a révélé une grande diversité parmi les populations de Tregs et de Tconvs provenant des différents tissus. Nous identifions également une population spécifique de Tregs fonctionnels, associés à la tumeur et présentant une expansion clonale (FT-Treg) qui s'accumule dans les tumeurs et qui est enrichie en Tregs présentant une signature d'activation récente du TCR. Les gènes différentiellement exprimés entre les FT-Tregs et toutes les autres populations ont mis en évidence un ensemble de gènes spécifiquement enrichis dans les FT-Tregs qui peuvent être utilisés pour cibler les FT-Tregs tout en préservant les Tregs dans les tissus sains. Cette stratégie thérapeutique devrait réduire le risque d'auto-immunité indésirable. Un brevet protégeant ces résultats a été cédé sous licence à Egle therapeutics, une nouvelle start up liée à notre équipe. Nous décrivons également des modèles d'expansion clonale spécifiques aux tissus des différentes sous-populations de Tregs et de Tconvs effecteurs ; la migration entre la tumeur et les GLs de clones de Tregs et de Tconvs partageant les mêmes TCR, et la transition entre différents états de groupes de cellules T spécifiques, incluant la conversion Tconv/Treg. Les résultats de scATAC-seq permettent de mieux définir les différents groupes de cellules T et d'identifier une nouvelle population de Tregs "progéniteurs" enrichie dans le GL, qui alimente potentiellement les Tregs tissulaires et les cellules T présentant des caractéristiques folliculaires (Tfh). Dans l'ensemble, ces résultats enrichissent nos connaissances de base sur la diversité cellulaire, transcriptomique et épigénétique des cellules T CD4+ dans les tumeurs et en particulier dans les GLs, et fournissent de nouveaux candidats pour le ciblage thérapeutique des Tregs tumoraux chez les patients.