Lésions endothéliales liées à un défaut de contrôle du complément : de la génétique du complément au syndrome hémolytique et urémique
no title available
par Marie FRIMAT sous la direction de Véronique FREMEAUX-BACCHI et de Lise HALBWACHS-MECARELLI
Thèse de doctorat en Physiologie
ED 157 Génétique, Cellulaire, Immunologie, Infectiologie et Développement

Soutenue le mercredi 30 octobre 2013 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Cellules endothéliales
  • Hémolyse
  • Microangiopathies
  • Syndrome hémolytique et urémique
Le texte intégral n’est pas librement disponible sur le web
Vous pouvez accéder au texte intégral de la thèse en vous authentifiant à l’aide des identifiants ENT d’Université Paris Cité, si vous en êtes membre, ou en demandant un accès extérieur, si vous pouvez justifier de de votre appartenance à un établissement français chargé d’une mission d’enseignement supérieur ou de recherche

Se connecter ou demander un accès au texte intégral

Les thèses de doctorat soutenues à Université Paris Cité sont déposées au format électronique

Consultation de la thèse sur d’autres sites :

Theses.fr (Version partielle de la thèse pour sa diffusion sur Internet (pdf))

Description en anglais
Description en français
Mots clés
Syndrome hémolytique et urémique, Voie alterne du complément, Cellules endothéliales, Microangiopathie thrombotique, Hémolyse
Resumé
L'identification fréquente de mutations des protéines régulatrices du complément suggère que les lésions endothéliales du syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa) résultent d'une activation incontrôlée de la voie alterne du complément. Les mutations, en soi, ne constituent cependant que des facteurs de susceptibilité et les mécanismes menant de l'anomalie de régulation du complément au développement de lésions de microangiopathie thrombotique rénale restent mal compris. L'objectif de ce projet était donc d'étudier certains mécanismes de l'activation du complément à la surface des cellules endothéliales dans le SHUa et les conséquences de cette activation pour l'endothélium. Dans ce but, ce travail s'est initialement concentré sur la mutation C3R139W, dont nous avons réalisé la caractérisation phénotypique et fonctionnelle et qui a constitué un modèle d'étude des conséquences d'un complément dérégulé sur l'endothélium. Cette mutation a été identifiée de façon sporadique chez 4% des patients de la cohorte française de SHUa. Son étude phénotypique a mis en avant une évolution fonctionnelle rénale souvent sévère mais inhomogène ainsi qu'une fréquence non négligeable d'événements cardio-vasculaires. Sa caractérisation fonctionnelle a révélé une augmentation de son affinité pour le facteur B, à l'origine de la formation d'une « hyper C3 convertase », échappant également en partie aux systèmes de contrôle (diminution de liaison avec la MCP). L'étude de ses conséquences endothéliales a montré, à la surface de cellules pré-activées, une augmentation des produits d'activation du complément et de l'expression membranaire de facteur tissulaire, faisant le lien avec l'acquisition d'un phénotype endothélial prothrombotique. Nous rapportons également, sous l'effet de sérum porteur de cette mutation, une majoration de la perméabilité et du détachement cellulaire, susceptibles de traduire une souffrance endothéliale. Dans la deuxième partie et en vue de préciser les liens entre anomalie du complément et activation des cellules endothéliales, nous nous sommes intéressés au rôle de l'hémolyse, dénominateur commun des SHU. Nous avons ainsi montré que l'hème libre activait la voie alterne du complément dans le sérum et à la surface des cellules endothéliales et ce, de façon exacerbé, en cas de dysrégulation sous-jacente du complément. Nous avons identifié plusieurs mécanismes d'action par lesquels l'hème peut activer le complément : il favorise les interactions C3/C3 et ainsi la formation d'une hyper C3/C5 convertase, déclenche une mobilisation des corps de Weibel-Palade à l'origine de l'expression membranaire de P-selectine, qui est capable d'activer la voie alterne du complément et induit une diminution de l'expression membranaire des régulateurs MCP et DAF. Par ces travaux, nous avons précisé les liens entre activation du complément et acquisition d'un phénotype endothélial prothrombotique dans le SHUa. Nous avons notamment identifié l'hémolyse comme un acteur potentiel de l'amplification des lésions endothéliales complément-dépendantes. Son contrôle pourrait ainsi constituer une nouvelle voie thérapeutique dans le SHU.