| Resumé |
Le traitement des cancers par immunothérapie permettant de réactiver les cellules T CD8+ tumeur spécifique en bloquant les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICB), a émergé comme une option de traitement prometteuse contre de nombreux types de cancers. Cependant, toutes les cellules T ne sont pas revigorées et, par conséquent, il existe encore une grande proportion de patients présentant des réponses limitées aux stratégies d'immunothérapie. Pour cela, une meilleure caractérisation des sous-populations de lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL) CD8+ et d'identification des caractéristiques uniques aux CD8+ TIL réactifs aux tumeurs, est importante. Dans cette étude, en utilisant une combinaison de séquençage des ARN sur cellules unique et du récepteur des cellules T (TCR), ainsi qu'une analyse par cyrtométrie en flux, nous avons initialement étudié l'organisation fonctionnelle des sous-populations de TIL CD8+ dans le cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC). Nous avons caractérisé deux sous-ensembles distincts de lymphocytes T CD8+ précurseurs de type mémoire d'origine différente : l'un étant également présent dans le sang (circulant) et l'autre étant présent uniquement dans la tumeur et dans le tissu tumoral adjacent (résident- tissu). Au sein de la tumeur, les deux sous-ensembles convergent à travers un état de transition unique en cellules CD8+ T différenciées terminales, souvent appelées épuisées ou dysfonctionnelles. La différenciation vers ce sous-ensemble dysfonctionnel s'est avérée corrélée avec le cycle cellulaire intratumoral et l'expansion des TCR. Nous avons ensuite examiné comment ces différentes sous-populations CD8+ TIL sont corrélées avec la réponse au traitement et le prognostic de la maladie. L'analyse transcriptomique et celle des TCR dans les biopsies dérivées de patients atteints d'un cancer du sein métastatique triple négatif (TNBC), avant et après traitement, ont dévoilé des sous-ensembles et des marqueurs uniques des lymphocytes T CD8+ corrélés à la réponse, ainsi que des clones qui se développent chez les patients après traitement. À la suite du traitement, nous avons observé une expansion globale des lymphocytes T, mais en nous concentrant sur les sous-ensembles de lymphocytes T CD8+, des populations distinctes coexprimant des marqueurs liés à l'activation et à l'épuisement étaient associées à un meilleur pronostic de la maladie. Ensemble, ces résultats nous permettent de mieux comprendre la dynamique des réponses antitumorales, d'identifier les voies qui pourraient contribuer au succès des traitement par immunothérapie et de proposer de nouveaux biomarqueurs pour la stratification des patients et l'amélioration des stratégies actuelles de traitement contre le cancer. |