Mots clés |
Modèles précliniques, Cibles thérapeutiques, Biomarqueurs, Voie RAS-MAPK, RSK2 |
Resumé |
Le carcinome hépatocellulaire (CHC), souvent diagnostiqué tardivement, est un cancer extrêmement agressif et résistant aux traitements proposés pour les stades avancés. De plus, la majorité des récents essais cliniques de phase 2 ou 3 se sont soldés par des échecs liés au développement de multiples mécanismes de résistance. Dans ce contexte l'étude de modèles précliniques est très utile pour comprendre la biologie moléculaire du CHC et chercher de nouvelles cibles thérapeutiques ou biomarqueurs spécifiques de la réponse aux traitements. Ainsi, dans ce travail, l'étude de lignées cellulaires dérivées de CHC qui représentent un sous-groupe de tumeurs agressives mais récapitulent une diversité moléculaire du CHC, nous a permis d'associer certains contextes moléculaires spécifiques à la réponse aux traitements et d'établir plusieurs nouvelles hypothèses thérapeutiques. Ces lignées nous ont également permis de comprendre que la surexpression de MET comme critère d'inclusion des patients expliquait les échecs des essais cliniques du tivantinib et de proposer l'expression de Ki67 comme un meilleur biomarqueur prédictif de son efficacité antitumorale. Enfin, l'étude de modèles murins de coopération oncogénique a permis de mettre en évidence pour la première fois le rôle suppresseur de tumeurs de RSK2 dans la carcinogenèse hépatique, en coopération avec l'inactivation d'AXIN1 ou l'activation de la voie Wnt/β-caténine. Dans l'ensemble, cette étude montre que les modèles précliniques sont extrêmement informatifs, malgré leurs différentes limites, ils permettent d'apporter de nouvelles hypothèses thérapeutiques. En particulier dans ce travail, la mise en évidence du rôle crucial de l'activation de la voie RAS-MAPK dans le développement du CHC renforce l'intérêt de l'utilisation d'inhibiteurs de MEK1/2 dans de futurs essais cliniques dans des sous-groupes candidats. |