Sepsis, Choc cardiogénique, Mort encéphalique, Neuromyopathie acquise en réanimation, Spectrométrie de masse, Métabolomique, Protéomique

Le sepsis est une maladie systémique, définie comme une réponse dérégulée de l'hôte à une infection. Dans sa forme la plus sévère, le choc septique, les patients nécessitent une prise en charge en réanimation pour traiter le sepsis ainsi que les défaillances d'organe liées au sepsis. Le sepsis induit notamment des altérations musculaires, qui contribuent à la neuromyopathie acquise en réanimation (NMR), bien que le sepsis ne soit pas le seul facteur impliqué dans la physiopathologie de la NMR. La NMR concerne à la fois les muscles respiratoires et les muscles des membres, et a des conséquences à court et à long terme pour les patients qui survivent à la réanimation. De nombreux facteurs de risque ont été identifiés, néamoins aucun traitement préventif ou curatif n'a fait la preuve de son efficacité concernant la NMR. Ce travail est divisé en deux projets articulés autour d'une approche translationnelle de la dysfonction musculaire dans le sepsis. Le premier objectif de ce travail était de caractériser la signature du sepsis dans le muscle squelettique de patients de réanimation en utilisant une approche multi-omique. Des biopsies musculaires ont été réalisées dans le cadre d'un essai prospectif sur trois populations de patients de réanimation (groupe choc septique d'intérêt, et deux groupes contrôles : choc cardiogénique et mort encéphalique). Nos données fournissent une vue d'ensemble détaillée et intégrée des protéines et des métabolites, qui révèle une altération globale des voies métaboliques liées aux mitochondries, ainsi qu'un épuisement des acteurs de la lutte contre le stress oxydatif dans le muscle squelettique de patients en choc septique. De plus, le métabolisme lipidique semble être fortement modifié, avec une accumulation d'acides gras dans le groupe choc septique, dans un contexte de modification de la voie Peroxisome proliferator-activated receptors signaling pathway. Cette voie, impliquée dans la régulation du métabolisme énergétique, du transport des lipides et de la différenciation adipocytaire, apparaît comme une voie d'intérêt. Des études supplémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre l'implication de cette voie dans l'agression musculaire septique, notamment concernant sa relation avec la reprogrammation métabolique et la dysfonction musculaire clinique constatée chez les patients. Les dysfonctionnements mitochondriaux dans le muscle strié squelettique sont maintenant bien établis au cours du sepsis et confirmés par de nouvelles méthodes dans notre étude. Le second objectif de notre travail était d'évaluer in vitro l'hypothèse d'un transfert mitochondrial entre les cellules stromales mésenchymateuses et les cellules souches musculaires dans un contexte de stress septique. Des données préliminaires sur un modèle de myopathie septique ont montré que la greffe intramusculaire de cellules stromales mésenchymateuses était associée à un sauvetage énergétique des cellules souches musculaires et à une amélioration de la régénération musculaire. Nos travaux ont abouti à la conclusion que la sonde mitochondriale utilisée pour documenter ce transfert (Mitotracker DeepRed FM) était associée à des artéfacts expérimentaux, excluant toute possibilité de conclure à un transfert mitochondrial dans notre modèle. D'autres sondes mitochondriales devraient être utilisées pour étudier le transfert mitochondrial.