Morphogenèse cardiaque, Cœur en criss-cross, Ventricules supéro-inférieurs, Acide rétinoïque, Différentiation cardiaque, Greb1l, Cardiopathies congénitales, Génétique de la souris

Les cardiopathies congénitales sont un problème de santé public affectant 1% des naissances vivantes. Elles représentent la première cause de mortalité au cours de la première année de vie. Les cardiopathies avec un mauvais alignement des chambres cardiaques peuvent mener à des défaillances sévères telle qu'une mauvaise séparation de la double circulation sanguine. Ces malformations représentent jusqu'à 20% des cardiopathies congénitales. Le cœur en criss-cross est une cardiopathie rare (1/125 000) définie par une torsion des valves atrio-ventriculaires. Il peut être associé à des ventricules en position supéro-inférieurs. L'origine du criss-cross est inconnue. Nous avons découvert un modèle de souris présentant des ventricules supéro-inférieurs : les mutants Greb1l. Dans un premier temps, nous avons établi que les mutants Greb1l ont un phénotype de cœur en criss-cross. En utilisant deux lignées de souris mutantes, nous montrons que Greb1l est requis pour l'alignement des chambres cardiaques, à un stade spécifique du développement, après la boucle cardiaque. Nos mesures quantitatives de l'anatomie cardiaque supportent un modèle où l'arrêt de croissance de la voie de sortie embryonnaire tord mécaniquement le tube cardiaque pour générer un cœur en criss-cross. Nous avons reconstitué la dynamique du profil d'expression de Greb1l en 3D. Il est principalement exprimé dans les progéniteurs cardiaques, avant la différenciation en cardiomyocytes. Une analyse transcriptomique des deux lignées de mutants couplée à une analyse de bases de données de single cell déjà publiées montrent que Greb1l inhibe la différentiation cardiaque. Greb1l qui encode une protéine inconnue, a été précédemment identifié comme une cible de l'acide rétinoïque. En retraçant le profil d'expression de gènes impliqués dans la voie de l'acide rétinoïque et en analysant le phénotype de mutants déficients pour l'acide rétinoïque, nous montrons que l'inactivation de Greb1l phénocopie une déficience en acide rétinoïque. Cependant le pattern d'expression du transgène RARE-LacZ, indique que Greb1l ne signale pas à travers les éléments de réponse canonique RARE. Ce travail fournit des nouvelles données sur le patterning et la morphogenèse du cœur, pertinent pour les cardiopathies congénitales.