Parkinson, Dj-1, Pesticides, Dithiocarbamates, Enzyme, Glycation

En 2012, la maladie de Parkinson (MP) a été officiellement reconnue en France comme une pathologie professionnelle pour les agriculteurs en raison de leur exposition prolongée aux produits phytosanitaires. Bien que le lien entre l'exposition à des pesticides agricoles et la MP ait longtemps été un sujet d'étude dans le domaine de la santé environnementale, les données bibliographiques actuelles ne permettent pas d'identifier clairement les mécanismes cellulaires et moléculaires mis en jeu. Une protéine appelée Park7 (ou DJ-1) semble jouer un rôle important dans le développement de la MP, car les variants naturels invalidant l'activité DJ-1 entraînent une augmentation du risque de déclarer cette maladie. Notre équipe a découvert que cette protéine permet la réparation de la glycation des protéines et des acides nucléiques, c'est à dire la formation spontanée d'une liaison covalente entre des réducteurs endogènes dérivés du glucose (dont le méthylglyoxal) et certains constituants des protéines et de l'ADN. Park7/DJ-1 est donc une déglycase ayant la capacité de réparer les biomolécules «glyqués» ; elle joue ainsi un rôle majeur dans les processus d'anti-glycation et dans la prévention de la formation des « produits de glycation avancés » (AGEs). Les AGEs favorisent l'agrégation de plusieurs protéines telles que l'alpha-Synucléine, dont le taux de glycation est corrélé aux degrés d'atteinte des patients parkinsoniens. Les résultats de mes travaux de thèse montrent que plusieurs pesticides, dont ceux de la famille des dithiocarbamates, inhibent l'activité de Park7/DJ-1 très efficacement. Cette inhibition doit conduire à la dérégulation de l'homéostasie de la glycation qui pourrait induire le développement de la MP. Notre projet a donc pour but de caractériser l'effet de ces pesticides sur DJ-1 et d'en déterminer les conséquences moléculaires et cellulaires en utilisant comme modèle la lignée cellulaire SHSY5Y. Ces études permettront de mieux comprendre les effets biologiques de certains pesticides dans le développement de la MP.