| Resumé |
L'homme est exposé quotidiennement à divers produits chimiques provenant de différentes sources, notamment environnementales et pharmaceutiques. Ces expositions sont suspectées d'être la cause de certaines pathologies. L'évaluation et la caractérisation de la toxicité des produits chimiques sont cruciales. Cependant, les difficultés rencontrées dans l'évaluation de la toxicité des substances chimiques reste difficile à cause non seulement des capacités limitées des méthodes traditionnelles mais aussi de la complexité des mécanismes d'action de ces substances sur le système humain. Face à ces difficultés, des approches plus innovantes et plus efficaces ont été développées. La technologie de criblage à haut débit (`High-throughput screening'ou HTS) a largement amélioré l'identification de molécules potentiellement dangereuses. L'intégration des données HTS et des données in vivo dans le concept des `voies d'effets indésirables` ("Adverse Outcome Pathways" ou AOPs) et les modèles de toxicologiques systémiques pourraient aider à mieux comprendre les interactions entre les produits chimiques et le corps humain, et ce à différents niveaux de l'organisation biologique (c'est-à-dire les gènes, les protéines, les cellules, les tissus, les organes, etc). Durant ma thèse, j'ai développé des modèles de toxicologie systémique prédictifs dans le but de contribuer à l'évaluation du risque des substances chimiques. Ces modèles de toxicologie systémique (basés ici sur la science des réseaux biologiques) ont été construits à partir de données publiques. Afin de mieux comprendre les mécanismes d'action des substances chimiques et de progresser vers le développement d'AOP, des outils statistiques et bioinformatiques tels que l'analyse de surreprésentation ont été utilisés pour identifier des voies potentiellement affectées par les substances chimiques. En outre, pour montrer la capacité de prédiction des modèles de toxicologie systémique, différents scores statistiques ont été proposés afin de prédire les liens non caractérisés actuellement entre les substances chimiques et leurs effets toxiques. Certaines de ces prédictions ont été validées par la littérature. Les incertitudes des modèles de toxicologie systémique ont également été mesurées. Dans l'ensemble, cette thèse souligne que les modèles bioinformatiques de toxicologie systémique sont des outils innovants et efficaces pour illustrer les mécanismes de toxicité peu connus des produits chimiques. De plus ces modèles de toxicologie systémique peuvent être utilisés comme une alternative aux approches animales dans l'évaluation du risque des substances chimiques. |