Maintien de la masse musculaire et vieillissement : rôle de Cavβ1
Muscle mass maintenance and aging : role of Cavβ1
par Massiré TRAORÉ sous la direction de Athanassia SOTIROPOULOS
Thèse de doctorat en Physiologie et biologie des organismes - Populations - Interactions. Physiologie et physiopathologie
ED 562 Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le lundi 07 septembre 2020 à Université de Paris (2019-....)

Sujets
  • Amyotrophie
  • Canaux calciques de type L
  • Étiologie
  • étiologie
  • Facteur-5 de croissance et de différenciation
  • métabolisme
  • Régulation de l'expression des gènes au cours du développement
  • Sarcopénie
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Mots clés
Cavβ1-E, DHPR
Resumé
L'atrophie du muscle squelettique résulte d'une dégradation protéique importante qui entraîne à terme une perte de la masse et de la fonction musculaire. Cependant, le muscle est capable de mettre en place une réponse moléculaire qui tend à limiter la perte de la masse musculaire. Ces mécanismes sont aujourd'hui très peu décrits et les facteurs mis en jeu demeurent encore mal connus. Un des composants de cette réponse compensatoire a tout de même été identifié chez la souris. Il s'agit du facteur GDF5 (Growth Differentiation Factor 5), un membre de la famille des BMPs (Bone Morphogenetic Proteins) qui joue un rôle déterminant dans le maintien musculaire à la suite d'une dénervation. Néanmoins, la molécule qui initie et déclenche cette réponse reste à ce jour inconnue. Nous avons émis l'hypothèse que cette molécule pourrait être une protéine musculaire sensible à l'activité électrique. Nous nous sommes donc focalisés sur la protéine Cavβ1, qui est impliquée dans le couplage excitation-contraction et qui joue un rôle crucial dans l'activité « senseur de l'activité électrique » du DHPR, un canal calcique dépendant du voltage. Notre étude a révélé l'existence d'une nouvelle isoforme embryonnaire de Cavβ1 (Cavβ1-E) dans le muscle adulte dont l'expression augmente après la dénervation. Cavβ1-E limite l'atrophie musculaire en déclenchant l'activation génique du GDF5 dans le muscle dénervé. Puisque Cavβ1-E joue un rôle clé dans le maintien de la masse musculaire, nous nous sommes intéressés à cette protéine dans un contexte de perte de la masse musculaire liée au vieillissement. Nous avons mis en évidence une diminution de l'expression de Cavβ1-E dans le muscle âgé ainsi qu'une altération de l'axe Cavβ1-E/GDF5 en réponse à la dénervation. Ces données suggèrent que ces deux protéines sont essentielles dans le maintien de la masse musculaire au cours du vieillissement. En effet, nos expériences montrent que la surexpression de Cavβ1-E ou de GDF5 dans le muscle âgé permet de contrecarrer la perte musculaire. Nous avons également découvert l'homologue humain de Cavβ1-E (hCavβ1-E) et nos données mettent en évidence une corrélation positive entre l'expression de hCavβ1-E dans le muscle humain et la masse musculaire des sujets. Ces résultats suggèrent que des stratégies thérapeutiques visant à augmenter l'expression de Cavβ1-E ou de GDF5 dans le muscle âgé pourraient être envisagées pour lutter contre la perte de masse musculaire liée à l'âge.