Etude du rôle de la traduction dans les leucémies aigues myéloïdes : les voies mTORC1, LKB1/AMPK et la sérine-thréonine kinase PIM-2
Pas de titre traduit
par Green Alexa S. sous la direction de Tamburini Jérôme
Thèse de doctorat en Hématologie et oncologie
École doctorale Biologie et Biotechnologie

Soutenue le Thursday 11 July 2013 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Leucémie aiguë myéloïde
  • Sérine / thréonine kinases
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Mots clés
LAM, MTORC1, LKB1/AMPK, Metformine, Rapamycine, SGI-1776, EIF4E, Traduction cap-dépendante, Pim2, Flt3-ITD
Resumé
Les leucémies aigues myéloïdes (LAM) sont des hémopathies malignes de mauvais pronostic dont les thérapies actuelles ne permettent d'obtenir des taux de survie à 5 ans chez les adultes que d'environ 40%. Par conséquent, il est nécessaire d'approfondir nos connaissances concernant les mécanismes d'oncogenèse pour développer de nouvelles approches thérapeutiques. Malgré leur hétérogénéité clinique et biologique, les LAM ont certaines caractéristiques communes comme l'activation de la voie de signalisation mTORCl qui est détectée dans la plupart des échantillons de LAM. MTORCl contrôle la survie, la croissance et la prolifération cellulaire, notamment via le contrôle de la traduction des ARNm et donc de la synthèse protéique. Au cours de ce travail, nous montrons qu'il existe, dans les LAM, une dérégulation de mTORCl qui explique les limites des effets anti-leucémiques observés avec la rapamycine (un inhibiteur allostérique de mTORCl) et qui est médiée en partie par l'activité de la sérine thréonine kinase Pim2, qui contrôle la phosphorylation de la cible de mTORCl, la protéine 4E-BP1. Cependant, cibler directement la traduction produit des effets anti-leucémiques importants, ce que nous avons montré en utilisant une molécule inhibant spécifiquement le complexe d'initiation de la traduction, le 4EGI-l. EIF4E est essentiel à l'initiation de la traduction et nous avons montré sa surexpression au niveau protéique dans la plupart des échantillons de LAM au diagnostic par comparaison à des cellules hématopoïétiques normales CD34+. Bien que son niveau d'expression n'ait pas de valeur pronostique intrinsèque, ce résultat suggère un potentiel important au blocage de la traduction dans la plupart des cas de LAM. Dans la perspective d'inhiber mTORCl, nous avons activé la voie LKBl/AMPK par la metformine, ce qui a induit des effets anti-leucémiques in vitro et in vivo via une modification du métabolisme cellulaire avec en particulier une inhibition de la synthèse de protéines oncogéniques. La metformine n'étant pas un candidat en thérapeutique dans les LAM du fait d'un index thérapeutique trop étroit, de nouvelles molécules modulant la voie LKBl/AMPK sont en cours de développement. Enfin, nous avons étudié le rôle de la sérine thréonine kinase Pim2, qui contrôle la traduction protéique et la survie dans les cellules de LAM Flt3-ITD+. Nous avons de plus montré que la sur-expression de Pim2 constitue un nouveau mécanisme de résistance aux inhibiteurs de Flt3 et représente donc une cible thérapeutique prometteuse dans cette catégorie de LAM. L'étude de la voie mTORCl et de la traduction permet donc d'envisager de multiples perspectives thérapeutiques dans les LAM dont certaines sont déjà en cours de développement clinique.