GLP-1, GLP-1R, Bulbe olfactif, Circuits neuronaux, Phase céphalique de la sécrétion d'insuline, Sécrétion postprandiale d'insuline, Homéostasie glucidique, Prise alimentaire

L'obésité est un défi mondial pour la santé et est associée à des complications métaboliques majeures telles que le diabète de type 2. La consommation excessive des calories ainsi qu'une dérégulation de la communication hormonale entre le pancréas et d'autres organes comme le cerveau, impliqués dans la régulation de la balance énergétique, font partie des causes de ces troubles métaboliques. Parmi les hormones essentielles au métabolisme énergétique, le Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) est une incrétine qui stimule la sécrétion d'insuline lorsque la glycémie est élevée. Bien qu'au niveau du système nerveux central (SNC) le GLP-1 augmente la satiété, ses mécanismes d'action sont mal connus. Dans le cerveau, le récepteur du GLP-1 (GLP-1R) est présent dans une grande variété de régions telles que le noyau du tractus solitaire, l'hypothalamus et le bulbe olfactif (BO). Le BO joue un rôle fondamental dans l'appréciation de la palatabilité et de la toxicité des aliments et des études récentes montrent sa sensibilité aux hormones métaboliques. Des données in vitro ont montré que les principales cellules du BO (appelées cellules mitrales) sont stimulées à la fois par le GLP-1 et l'Exendin-4 (Ex4, agoniste du GLP-1R). De plus, certaines populations neuronales du BO contiennent du preproglucagon (PPG) précurseur du GLP-1, ce qui renforce l'idée qu'il existe une action centrale du GLP-1 au sein du BO. Il a été montré chez les patients obèses que la structure et les fonctions du BO sont altérées. Dans ce contexte, mon projet de thèse vise à étudier le rôle du GLP-1 dans la balance énergétique par son action dans le BO dans l'obésité. Le déroulement de mes travaux de thèse a nécessité la mise en place d'un modèle de souris obèse par régime hypercalorique (Western Diet, WD). En utilisant des approches pharmacologiques et pharmaco-chemogénétiques, nous avons pu démontrer que la voie GLP-1 dans le BO est un nouvel acteur dans la régulation de l'homéostasie glucidique dans les états pré- et post-prandiaux. Pendant l'état préprandial, chez les souris sous régime standard (Regular Diet, RD), les odeurs alimentaires déclenchent une phase céphalique de la sécrétion d'insuline (CPIR), qui est bloquée par Ex9. De même, les souris RD knocked-down pour le peptide PPG ne présentent pas de CPIR induite par les odeurs. Cette phase céphalique est perdue chez les souris WD qui présentent également une mauvaise détection olfactive. De manière intéressante, le CPIR ainsi que les performances olfactives, sont améliorés par une injection aiguë d'Ex4 dans le BO des souris WD. En ce qui concerne le comportement alimentaire, nos résultats suggèrent un rôle du système GLP-1 bulbaire dans le contrôle de la prise alimentaire. Pendant l'état postprandial, l'activation chemogénétique des cellules exprimant le GLP-1R, ainsi que l'activation pharmacologique du GLP-1R dans le BO, améliorent fortement l'homéostasie glucidique en augmentant la sécrétion d'insuline chez les souris WD. Cette amélioration de l'homéostasie du glucose persiste chez les souris vagotomisées tandis que la stimulation du GLP-1R bulbaire diminue les niveaux de noradrénaline pancréatique, ce qui indique une diminution du tonus du système nerveux sympathique (SNS) sur le pancréas. Les neurones qui contrôlent la sortie du SNS sont localisés dans le noyau paraventriculaire (PVN) de l'hypothalamus et expriment le récepteur GABAA (GABAAR). Une injection locale de Bicuculline (antagoniste GABAAR) bloque l'effet bénéfique de l'activation des neurones bulbaires GLP-1R+ sur l'homéostasie glucidique chez la souris WD. Nos données suggèrent donc que le PVN relaye l'action du BO vers le pancréas conduisant ainsi à une augmentation de la libération d'insuline. Nos données révèlent pour la première fois que la voie du GLP-1 dans le BO est un nouvel acteur essentiel de la régulation de l'homéostasie glucidique dans les états pré- et post-prandiaux dans le contexte de l'obésité.