Cellules lymphoïdes innées de type 3, Immunité mucosale, Immunosurveillance intestinale, Migration lymphocytaire, Imagerie intravitale, Mémoire innée, Infection bactérienne

Les muqueuses, comme l'intestin, constituent le lieu privilégié de contact entre notre organisme et le milieu extérieur. Afin de les protéger de menaces potentielles, celles-ci sont dotées d'un riche système immunitaire dont fait partie la nouvelle famille des cellules lymphoïdes innées (ILC). Il s'agit de lymphocytes effecteurs jouant un rôle essentiel dans la réponse innée mucosale. Dans l'intestin, les ILC de type 3 (ILC3) sont particulièrement nombreuses. Les ILC3 expriment le facteur de transcription RORgt et ont été initialement décrites pour leur capacité à produire les interleukines (IL)-17 et IL-22. De nombreuses études ont démontré que la production d'IL-22 par les ILC3 joue un rôle essentiel dans la protection contre les infections bactériennes gastro-intestinales, via la production de peptides anti-microbiens et le maintien de l'intégrité de la barrière épithéliale. Cependant, la régulation de la réponse des ILC3 intestinales face aux stimuli environnementaux locaux et comment celle-ci permet aux ILC3 de mieux participer aux réponses immunitaires au sein de l'intestin demeure peu comprise. Mon projet de thèse vise à répondre à ces questions en étudiant deux aspects nouveaux et complémentaires de la biologie des ILC3: 1. Le comportement cellulaire des ILC3 en conditions physiologiques ainsi qu'en conditions inflammatoires ou infectieuses, en étudiant notamment la localisation des ILC3 et leur dynamique. 2. La notion de « mémoire immunitaire » appliquée aux ILC3, en étudiant notamment le devenir des ILC3 à long-terme après une infection bactérienne. Dans un premier temps, nous avons étudié la dynamique des ILC3 et sa fonction dans l'immunosurveillance intestinale en combinant l'utilisation de l'imagerie bi-photonique intravitale et de reporters fluorescents. Nos résultats montrent que, lors d'un challenge bactérien, le comportement des ILC3 est modifié. Les ILC3 activées migrent dans les villosités intestinales où elles scannent le tissu en produisant de l'IL-22. Par ailleurs, nous avons observé que la présence des lymphocytes T influence la dynamique des ILC3. Les chimiokines, et notamment l'axe CCR9/CCL25, sont impliquées dans la dynamique des ILC3 et dans la régulation par les lymphocytes T de ce comportement. Ces nouvelles données suggèrent que les ILC3 deviennent « patrouilleuses », une fonction qui serait importante pour maintenir la barrière épithéliale lors d'infections. Dans un second temps, nous avons interrogé la cinétique et la durabilité des réponses ILC3. Nous avons montré que les ILC3 persistent dans l'intestin pendant des mois suivant une infection bactérienne. Elles acquièrent des propriétés de « mémoire » (prolifération rapide, capacité augmentée de production d'IL-22) conférant une protection intrinsèque aux réponses ILC3 permettant de mieux contrôler une réinfection par différents pathogènes. Des modifications du métabolisme des ILC3 « mémoire » sont à l'origine d'une meilleure capacité de production d'IL-22. Nos résultats indiquent donc qu'une exposition limitée à un pathogène peut promouvoir des modifications durables du phénotype et de la fonction des ILC3 intestinales, renforçant à long terme les défenses immunitaires mucosales. Dans l'ensemble, nos travaux mettent en évidence que l'intestin est continuellement exposé à des signaux environnementaux induisant des réponses immunitaires grâce au recrutement de cellules sentinelles dont les ILC3 patrouilleuses et même des réponses augmentées grâce à la génération de cellules mémoires dont les ILC3 mémoires.