CTNNB1, Détoxification Nrf2, Reprogrammation métabolique, Halofuginone, Acetaminophène

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est la 2nde cause de mortalité par le cancer dans le monde. Notre équipe s'intéresse aux CHC mutés CTNNB1 représentant 30 à 40% des CHC. A l'aide de modèles murins mimant cette carcinogénèse, nous avons montré que ces tumeurs présentent une oxydation lipidique accrue indispensable à la tumorigénèse et au développement des CHC CTNNB1. De plus, ces cellules présentent une respiration mitochondriale accrue. L'activation de la β-caténine induit également une augmentation de l'expression des CYP450 qui, avec une respiration mitochondriale accrue, sont générateurs d'espèces réactives de l'oxygène (ERO). L'accumulation d'ERO mène à un stress oxydant, néfaste pour la cellule, s'il n'est pas détoxifié. Les cellules présentant un taux élevé d'ERO nécessitent donc la mise en place de systèmes antioxydants (SAO) dont elles sont dépendantes pour survivre. L'objectif de mon projet de thèse a été d'étudier le statut redox de ces tumeurs, d'identifier les SAO et de cibler ces mécanismes afin de tester s'ils peuvent être la base d'une approche thérapeutique. Mes résultats montrent que les cellules β-caténine activées pré-néoplasiques génèrent plus d'ERO mais qu'elles sont protégées grâce à la voie de détoxification Nrf2, expliquant ainsi la croissance tumorale dans un contexte délétère. Nous montrons également que l'inhibition de la détoxification Nrf2 par un inhibiteur pharmacologique (Halofuginone) est délétère pour ces cellules pré-néoplasiques. Après avoir montré que les tumeurs β-caténine activées sont également protégées contre le stress oxydant par l'activation du programme Nrf2, nous montrons également que le traitement de ces tumeurs à l'halofuginone engendre une diminution de la croissance tumorale. De façon intéressante, grâce à l'analyse des données du TCGA, nous avons pu montrer qu'une signature Nrf2 est significativement associées au CHC CTNNB1 mutés chez l'homme et que ce programme Nrf2 associé au CHC CTNNB1 mutés aggrave le pronostique de survie des patients en comparaison à des CHC CTNNB1 mutés ne présentant pas de signature Nrf2. Ainsi, l'inhibition de ce programme pourrait alors constituer une stratégie anticancer pour cibler les CHC β-caténine activés. Mes résultats montrent également que le programme Nrf2 participe au phénotype métabolique des hépatocytes β-caténine activés pré-néoplasiques. En effet, l'activation de la β-caténine mène à une oxydation accrue des acides gras au sein de laquelle Nrf2 redirige l'acétyl-CoA vers le cycle de Krebs au détriment de la synthèse des corps cétoniques. D'autre part, de par l'augmentation de l'expression des cytochromes P450 par l'activation de la β-caténine, ces cellules sont sensibles à l'APAP. Des traitements à l'APAP engendrent donc la mort des cellules tumorales β-caténine activées et une diminution de la croissance tumorale. Ainsi cette étude permet de montrer deux potentielles stratégie anti-cancer en ciblant la balance redox.