Tuberculose, Mycobacterium tuberculosis, Macrophages, Criblage à haut débit, Thérapie dirigée vers l'hôte, Épigénétique, Sirtuine, Antibiotique, Résistance

La tuberculose (TB) est l'une des dix premières causes de mortalité dans le monde et représente une menace majeure pour la santé publique. Cette maladie peut être guérie grâce à un traitement de 6 mois associant jusqu'à quatre antibiotiques. Cependant, il est alarmant de constater que des souches multirésistantes (MDR) de Mycobacterium tuberculosis (MTB) ne cessent d'apparaître et de se propager. Leur résistance aux antibiotiques de première ligne rende les traitements beaucoup plus difficiles. Les options thérapeutiques pour guérir la TB MDR sont limitées, coûteuses et associées à un taux de réussite plus faible. De plus, elles sont basées sur l'utilisation de médicaments de deuxième et troisième intention plus toxiques et sur une durée plus longue. Malgré des efforts de recherche considérables, le vaccin quant à lui, ne suffit pas à enrayer cette épidémie. Récemment, les approches dirigées vers l'hôte sont apparues comme une stratégie innovante et prometteuse pour éradiquer la tuberculose. Ces thérapies, contrairement aux antibiotiques qui ciblent spécifiquement les bactéries, visent à améliorer les défenses immunitaires de l'hôte. Leur combinaison avec les antibiotiques existants ou futurs peut se révéler d'une utilité majeure pour améliorer le traitement de la TB. MTB a su développer différentes stratégies pour contourner l'immunité innée et adaptative de l'hôte qu'elle colonise. Pour exemple, MTB module l'expression des gènes de l'hôte en ciblant l'épigénome ce qui lui permet de se développer dans les cellules immunitaires. Mon projet de thèse vise à déterminer si l'interférence pharmacologique de ces modifications de l'épigénome induites par MTB diminue la survie bactérienne intracellulaire chez l'hôte. Dans cette optique, nous avons mis au point une technique de criblage de composés épigénétiques qui modifient l'expression des gènes de la cellule. Nous avons testé l'efficacité des composés sur des macrophages infectés par une bactérie MTB exprimant la GFP grâce à l'utilisation d'un microscope confocal automatisé à haut débit. Ce criblage nous a permis de découvrir une molécule qui réduit considérablement l'infection bactérienne dans ces cellules en empêchant MTB de se multiplier. Cette molécule est un inhibiteur putatif de la Sirtuine 2 (SIRT2). La SIRT2 est une désacétylase dépendante du NAD+ qui régule de nombreux processus cellulaires et joue un rôle dans le contrôle des infections bactériennes telle que la listériose. Nous avons démontré que ce composé n'était pas toxique pour les cellules humaines. De plus, il n'affecte pas la croissance bactérienne en milieu liquide, suggérant un mécanisme d'action dépendant de l'hôte. Aussi, cette molécule potentialise l'activité de plusieurs antibiotiques antituberculeux sur des souches de MTB sensibles et résistantes aux médicaments, aussi bien in vitro dans des macrophages humains qu'in vivo chez la souris. Ces travaux de thèse pourraient permettre la création d'un nouveau traitement contre la tuberculose.