Foie, Stéatose hépatique, DNA damage response, ATR, Stress oxydant, Métabolisme lipidique, Résistance à l'insuline

Les maladies métaboliques telles que l'obésité et le diabète de type 2 sont désormais considérées comme un fardeau social et économique. Le foie étant le principal organe régulateur des voies métaboliques, est affecté par ces maladies entraînant une surcharge chronique d'acides gras dans les hépatocytes. Cette accumulation ectopique définit la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD - Non Alcoholic Fatty Liver Disease). La prévalence mondiale de la NAFLD est actuellement estimée à 25% et ne cesse de croître. Elle regroupe un spectre d'atteintes hépatiques allant de la simple stéatose hépatique (NAFL-Non Alcoholic Fatty Liver) vers une forme progressive marquée par la présence concomitante d'une inflammation lobulaire, de lésions hépatocellulaires (ballonnement) et +/- de la fibrose à stade précoce : la stéatohépatite non alcoolique (NASH-Non Alcoholic Steatohepatite). De manière alarmante, la NASH peut évoluer vers des stades plus graves comme la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire. De nos jours, les mécanismes biologiques sous-jacents de la transition NAFL/NASH ne sont pas entièrement compris. Dans diverses maladies chroniques du foie, une réponse aberrante aux dommages à l'ADN (DDR- DNA Damage Response) est une caractéristique de l'aggravation de la maladie. Dans la NAFLD, les dommages à l'ADN sont présents dans les foies stéatosiques humain et corrélés positivement à la progression de la maladie. Récemment à l'aide de modèles murins NAFLD, nous avons démontré une altération de la division des hépatocytes stéatosiques avec une activation spécifique de la voie de réponse aux dommages de l'ADN médiée par la kinase ATR ; une étude intéressante qui m'a permis d'être second auteur. L'objectif de mes travaux de thèse était de déterminer le rôle d'ATR encore méconnu dans le développement de la NAFLD, plus précisément dans la transition NAFL/NASH en utilisant des modèles murins NAFLD (Choline Deficient-High Fat Diet) contrôles et avec une délétion hépatospécifique d'ATR (ATRKO-approche CRISPR/Cas9). De manière globale, nous observons in vivo dans les foies NAFLD ATRKO, une protection dans l'acquisition des paramètres majeurs conduisant à la stéatohépatite. Ces animaux témoignent (1) d'une réorientation du métabolisme lipidique en faveur d'une baisse d'accumulation de lipides toxiques (analyses bioénergétiques), (2) d'un stress oxydant moindre et (3) d'une amélioration de la sensibilité à l'insuline. De façon surprenante, bien qu'ATR joue un rôle dans la titration des dommages à l'ADN, nous n'observons pas de différence au niveau de ces lésions entre les animaux NAFLD Ctr et ATRKO, suggérant une suffisance de la diminution des altérations préalablement observées chez les ATRKO pour compenser la perte de la kinase. Des analyses métaboliques plus poussées d'hépatocytes isolés de ces modèles murins NAFLD (Ctr/ATRKO) permettent de montrer que la délétion hépatique d'ATR, en condition basale et de stress oxydant induit par du paraquat, restaure partiellement les capacités de respiration mitochondriale lésées par le régime avec une amélioration de la respiration basale, maximale et de la production d'ATP. Les mitochondries de ces hépatocytes stéatosiques ATRKO sont moins altérées et plus performantes, conduisant à une meilleure réponse anti-oxydative (- GSH/GSSG) in fine, à une protection contre le stress oxydant (- H2O2/lipides peroxydés). Par ailleurs, ils présentent une activation plus importante d'AKT (pAKT) en réponse à une concentration stimulante d'insuline, comparés aux hépatocytes stéatosiques Ctr, confirmant ainsi une amélioration de la sensibilité hépatique à l'insuline. Collectivement, ces résultats acquis au cours de mon doctorat, montrent une protection dans la progression de la NAFLD par la délétion d'ATR. Nous mettons en évidence pour la première fois, un rôle favorable de la kinase ATR dans l'acquisition des altérations hépatiques aboutissant au développement de la simple stéatose vers une stéatohépatite.