Identification and characterization of predisposing genetic factors in patients with oral cleft and/or dental anomalies
Identification et caractérisation de facteurs génétiques prédisposant à l'apparition d'une fente orale et/ou d'anomalies dentaires chez l'Homme
par Quentric Mickaël sous la direction de Picard Arnaud et de Vikkula Miikka
Thèse de doctorat en Génétique
École doctorale Génétique, Cellulaire, Immunologie, Infectiologie et Développement


Sujets
  • Dents -- Maladies
  • Fente labiale
  • Génétique humaine
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Mots clés
Fente labio-palatine, Anomalies dentaires, Syndrome Rein-Dent, Génétique
Resumé
Toutes altérations génétiques ou environnementales survenant lors du développement craniofacial et de l'odontogenèse peut aboutir à une fente orale et/ou à des anomalies dentaires. Un des syndromes les plus courants comprenant une fente orale est le syndrome de van der Woude (VWS) / des ptérygiums poplités (PPS) causé par des mutations du gène IRF6. Nous avons séquencé IRF6 dans 16 familles VWS et 2 familles PPS et analysé le phénotype dentaire des patients avec une mutation identifiée. Les individus atteints présentaient des fentes (76%), des dépressions de la lèvre inférieure (86%), des agénésies dentaires (68%) ainsi que des anomalies de morphologie dentaire (58%), telles que des dents fusionnées ou porteuses de cuspides supplémentaires, démontrant que la fréquence élevée des anomalies dentaires constatées chez les patients VWS/PPS avec une mutation IRF6 pourrait se révéler utile dans la pose du diagnostic, dans la mesure où les dépressions de la lèvre inférieure ne sont pas toujours présentes. Malgré le nombre considérable de gènes identifiés dans les fentes orales et/ou anomalies dentaires, la cause génétique de bon nombre de cas isolés reste sans réponse. Partir de patients syndromiques avec fente, porteurs d'anomalies chromosomiques, a permis la découverte de nouveaux gènes associés aux fentes : HDAC4, HIPK2, RBFOX1, SWSWAP et MMP17. En plus des mutations touchant la partie codante des gènes et des variants introniques prédisposants, l'altération d'éléments régulateurs distants peut aussi conduire à l'apparition de fentes, comme nous le montrons dans ce travail avec l'altération d'éléments régulateurs de SOX9. D'autre part, le tri minutieux de patients syndromiques basé sur un phénotypage précis et associé à des techniques de séquençage haut-débit peut conduire à l'identification de la cause génétique sous-jacente. En procédant ainsi, nous avons montré que des mutations récessives de FAM20A sont à l'origine du syndrome rein-dent (ERS). Les patients atteints présentent un phénotype oral pathognomonique caractérisé par une amélogénèse imparfaite, des retards d'éruption, des calcifications intra-pulpaires, des follicules dentaires surdéveloppés, une hyperplasie gingivale et une néphrocalcinose. Les mutations de FAM20A conduisent à une augmentation de chondroïtine sulfate et de la concentration de calcium extracellulaire ionisé, entraînant l'apparition de calcifications ectopiques. Notre travail montre qu'un phénotypage précis combiné à des méthodes d'investigations génétiques à haut-débit, contribue de manière significative à une meilleure compréhension des facteurs génétiques des fentes orales et/ou des anomalies dentaires.