| Resumé |
Les maladies inflammatoires à médiation immunitaire (MIMI) touchent 5 à 10% de la population mondiale et représentent des coûts considérables pour les individus et les sociétés. La plupart de ces affections sont des maladies chroniques sans traitement curatif. La sclérose en plaques (SEP) est la MIMI neurologique la plus fréquente chez le jeune adulte. Actuellement, les MIMI (et la SEP) sont principalement traitées par des médicaments immunosuppresseurs ayant des effets importants sur le système immunitaire. Ces médicaments sont prescrits à vie et peuvent avoir des effets secondaires graves. En outre, une proportion importante de patients ne répond pas à ces traitements ou devient réfractaire après un certain temps, ce qui souligne le besoin urgent de nouvelles stratégies thérapeutiques. Il est important de noter qu'aucune des thérapies actuellement appliquées ne cible les voies de régulation du système immunitaire, bien que ces maladies soient associées à des défauts de régulation immunitaire. La restauration d'une régulation immunitaire efficace est donc d'une importance capitale pour rétablir un équilibre immunitaire sain et, à terme, parvenir à guérir les MIMI. Mon projet de thèse porte sur la caractérisation des fonctions régulatrices des cellules B qui protègent contre l'auto-immunité du système nerveux central (SNC). En effet, plusieurs études ont montré que les cellules B peuvent réguler négativement la réponse inflammatoire dans un modèle animal de la SEP, l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE), par leur expression de l'interleukine (IL)-10, et cette voie semble être défectueuse chez les patients atteints de SEP. L'IL-10 est-elle le seul médiateur des fonctions suppressives des cellules B ? L'identification de nouvelles molécules suppressives dérivées des cellules B pourrait à terme accroître notre arsenal thérapeutique dans le traitement de la SEP. Notre groupe a identifié un sous-ensemble de cellules B appelé plasmocytes régulateurs naturels, spécialisé dans la production d'IL-10 et caractérisé par l'expression du gène LAG-3. Ceci a permis d'élargir la notion de sous-populations de lymphocytes régulateurs au-delà des cellules Tr1 productrices d'IL-10 et des cellules T régulatrices Foxp3+. Dans la première partie de ma thèse, j'ai caractérisé le rôle de ces cellules dans la neuro-inflammation du SNC en utilisant un nouveau modèle génétique permettant la déplétion inductible des cellules exprimant LAG-3. Mes résultats démontrent que des cellules LAG-3+ présentes avant le début de la maladie jouent un rôle crucial dans le contrôle de la maladie. Nous avons observé que les plasmocytes n'exprimant pas LAG-3 présentaient une expression plus élevée du gène codant pour l'inhibiteur de la protéase des leucocytes sécrétoire (IPLS) par rapport aux plasmocytes exprimant LAG-3. L'IPLS est connu pour ses fonctions antimicrobiennes et ses propriétés anti-inflammatoires. La deuxième partie de ma thèse a porté sur la caractérisation de des plasmocytes régulateurs exprimant l'IPLS, qui joue un rôle crucial dans la prévention de la chronicisation dans l'auto-immunité du SNC. Ces plasmocytes producteurs d'IPLS ont la capacité d'inhiber la réponse inflammatoire dans l'EAE. L'absence d'expression de la IPLS dans les cellules B entraîne une forme plus sévère de la maladie, alors que les souris génétiquement modifiées pour surexprimer l'IPLS dans les cellules B sont complètement protégées de la maladie. Sachant que l'IPLS est une anti-protéase sécrétée, nos données démontrent le rôle clé de la protéostase extracellulaire dans le contrôle de l'immunité. Notre travail a des implications importantes pour la compréhension des mécanismes impliqués dans la régulation des réponses immunitaires, avec des implications thérapeutiques directes. |