Schizophrénie, Ultra haut risque, État mental à risque, 22q11DS, Psychose, Vulnérabilité interindividuelle, Stress, Extinction de la peur, Modèle animal, Épigénétique

Les troubles psychiatriques, comme les troubles anxieux, post-traumatiques et psychotiques tels que la schizophrénie, résultent d'une combinaison de facteurs environnementaux (cannabis, traumatisme, stress,...) et génétiques. Une même anomalie génétique, par exemple une microdélétion 22q11.2 (22q11.2DS) est associée à un risque élevé de schizophrénie, mais aussi de troubles autistiques, anxieux, bipolaires. Ces maladies constituent un enjeu majeur de santé publique car elles sont invalidantes et fréquentes. Identifier des biomarqueurs prédictifs de l'évolution des symptômes et associés à la physiopathologie d'apparition de la maladie est nécessaire pour développer des stratégies thérapeutiques précoces et personnalisées pouvant prévenir ou limiter la progression des symptômes. Dans cette thèse, nous avons tout d'abord identifié une dérégulation de l'expression périphérique des gènes YWHA associée à la conversion psychotique en comparant leur expression chez des patients à ultra-haut risque qui ont, ou non, évolué vers un premier épisode psychotique. Cette famille de gènes pourrait donc jouer un rôle dans le déclenchement de la maladie, ouvrant la voie à l'identification de biomarqueurs pronostiques ou de nouvelles cibles médicamenteuses. Nous avons ensuite étudié la méthylation de l'ADN du sang périphérique d'individus porteurs de 22q11.2DS, atteints ou non de schizophrénie, ainsi que du tissu cérébral d'un modèle de souris 22q11.2DS qui ont été exposées ou non à un stress aigu. Cette étude a permis d'améliorer la compréhension des mécanismes qui sous-tendent la pénétrance incomplète de l'apparition de la psychose chez les individus avec 22q11.2DS. Enfin, convaincus de la nécessité d'améliorer les modèles animaux pour une meilleure transposition aux patients, nous avons développé un paradigme d'extinction d'une peur conditionnée chez le rat qui permet de modéliser les différences interindividuelles de rechute de symptômes de peur après thérapies d'exposition. Nous avons identifié deux profils comportementaux post-traumatiques, associés à différents niveaux de vulnérabilité à la rechute ainsi qu'à des différences d'expression de gènes. Ces marqueurs comportementaux précoces de vulnérabilité et les profils épigénétiques associés pourraient aider au développement de traitements plus efficaces. Dans cette thèse, nous avons exploré les interactions entre gènes et environnement en utilisant des approches translationnelles afin de mieux comprendre la pathophysiologie de la vulnérabilité/résilience interindividuelle aux maladies psychiatriques. Plusieurs limites aux études présentées ont été discutées. Il apparait cependant que les stratégies de recherche axées sur la prévention, la découverte de biomarqueurs pronostiques précoces et l'étude de la physiopathologie de l'entrée dans la psychose chez les patients à très haut risque constituent une partie fondamentale de la recherche actuelle sur la psychose.