Cutibacterium acnes, Facteurs de virulence, CAMP1, Inflammation, TLR-2

Cutibacterium acnes (C. acnes) est une bactérie anaérobie aérotolérante à Gram positif qui fait partie du microbiote cutané humain avec un tropisme préférentiel pour les follicules pilo-sébacées riche en sébum. Cette bactérie a longtemps été considérée comme commensale, cependant depuis plusieurs années elle est pour certains considérée comme un pathogène opportuniste, associée à diverses infections profondes cutanées, articulaires ou viscérales. C. acnes est principalement connue pour être associée à l'acné vulgaire qui est une affection multifactorielle chronique de l'appareil pilo-sébacé touchant plus particulièrement les adolescents. Si la physiopathologie de l'acné n'est pas complètement élucidée, elle est principalement caractérisée par une augmentation de la sécrétion de sébum et une modification de sa composition qui s'associe à une hyperkératinisation de l'infundibulum de la tige pilaire aboutissant à l'obstruction des follicules sébacés. De plus, une composante microbiologique est impliquée dans l'acné inflammatoire avec une dysbiose du microbiote cutané conduisant à la sélection de souches de C. acnes de phylotypes IA1/IA2 pathogènes, exprimant possiblement des facteurs de virulence spécifique. A l'heure actuelle, les traitements topiques contre l'acné sont certes efficaces mais associés à des effets indésirables et aucune nouvelle molécule suffisamment pertinente en termes d'efficacité et de tolérance n'a été développée depuis plus de vingt ans. En conséquence, de nouvelles approches thérapeutiques plus ciblées sont en développement, en particulier sur les mécanismes liés à la pathogénicité de la bactérie C. acnes. C. acnes est capable d'induire une réponse inflammatoire innée en interagissant avec les cellules cibles de l'hôte via plusieurs récepteurs, dont TLR-2 et TLR-4. En effet, le facteur de virulence CAMP1 est reconnu spécifiquement par TLR-2 où l'interaction forte CAMP1-TLR-2 est associée à un polymorphisme peptidique élevé de CAMP1 dans des souches de C. acnes hautement inflammatoires. En utilisant des anticorps spécifiques dirigés contre CAMP1, nous avons montré que la production de CAMP1 était indépendante du phylotype de C. acnes, et que CAMP1 est partiellement impliqué dans l'induction de l'inflammation. Nous avons confirmé la liaison spécifique de TLR-2 à CAMP1 recombinant muté et non muté. L'analyse des peptides issus de la séquence de CAMP1 a montré que sept peptides étaient impliqués dans la liaison avec TLR-2. Ces peptides sont capables d'inhiber la liaison CAMP1-TLR2 et forment une poche de liaison dans la structure tri-dimensionnelle de CAMP1. Nous avons également confirmé que les protéines CAMP1 recombinantes mutées et non mutées induisent la production in vitro de CXCL8/IL-8 dans les kératinocytes et ex vivo de GM-CSF, TNF-alpha, IL-1ß et IL-10 dans les explants de peau humaine. Seuls trois peptides inhibent la production de CXCL8/IL-8 dans les kératinocytes et de GM-CSF, TNF-alpha, IL-1ß et IL-10 dans les explants de peau humaine stimulés par la protéine CAMP1 recombinante et C. acnes. L'analyse du séquençage des ARN des explants de peau traités avec le peptide n'altérant pas la viabilité cellulaire, a permis d'identifier 10 gènes les plus différentiellement exprimés, comprenant IL-6, TNF, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, IL-1ß, CCL2, CCL4 et CSF2. Dans l'ensemble, nous avons identifié un nouveau peptide dérivé de CAMP1 comme modulateur de l'induction de la production de molécules pro-inflammatoires induites via la voie TLR-2. Ce peptide pourrait être candidat à un développement thérapeutique dans le cadre d'une validation dans un essai clinique.