Leptospira interrogans, Lipopolysaccharide, Immunité innée, Macrophages, Récepteurs de type Toll, Inflammasome, Caspases, Pyroptose, Autophagie, Zoonose ré-Émergente

La leptospirose est une zoonose négligée ré-émergente causée par la bactérie pathogène Leptospira interrogans. Chez l'homme, l'infection provoque généralement un syndrome grippal, mais la forme grave, également appelée maladie de Weil, peut provoquer une défaillance de plusieurs organes et être potentiellement mortelle. L. interrogans peut infecter tous les vertébrés, qui peuvent présenter des symptômes différents selon les hôtes. Les souris et les rats sont résistants à la forme aiguë de la maladie et peuvent être infectés de manière chronique au niveau rénal, agissant ainsi comme un réservoir naturel. L. interrogans sont des bactéries furtives qui ont déjà été décrites comme évitant certaines réponses immunitaires innées. Les objectifs de ce doctorat étaient d'étudier la contribution de certains motifs moléculaires des leptospires (MAMPs) à l'évasion immunitaire innée des bactéries dans les macrophages de différents hôtes. Plus spécifiquement, nous nous sommes concentrés sur l'étude de la flagelline, du lipopolysaccharide atypique et des lipoprotéines des leptospires, et leur reconnaissance respective par les récepteurs de type Toll (TLRs) et les caspases. Tout d'abord, nous avons terminé un projet sur l'échappement à la reconnaissance par TLR5 de l'endoflagelle des leptospires chez les hôtes humain, murin et bovin (Holzapfel, Bonhomme et al. 2020). Ensuite, nous avons étudié le LPS atypique des leptospires, objet principal de cette thèse. Nous avons démontré dans le modèle de macrophage de souris que ce LPS particulier échappe à la reconnaissance par la voie TLR4-TRIF, avec un rôle de l'antigène O et des lipoprotéines co-purifiées (Bonhomme et al. 2020). Des résultats préliminaires ont aussi montré que ce LPS échappait aussi à la voie de la caspase 11, impliquée dans l'activation de l'inflammasome non-canonique, expliquant ainsi l'absence d'induction de la pyroptose et de la mort cellulaire lors de l'infection par les leptospires. Nous avons ensuite travaillé sur d'autres mécanismes liés au LPS de L. interrogans. En travaillant avec des données obtenues précédemment dans le laboratoire, nous avons étudié la modulation de l'autophagie lors de l'infection et montré que L. interrogans, par la signalisation de son LPS, induisait une légère diminution de l'autophagie. De plus, nous avons montré que ce LPS était responsable de l'activation de l'axe p62/NRF2 dans les cellules, contribuant potentiellement à la diminution de l'autophagie. Enfin, nous avons montré que les leptospires étaient internalisées dans les macrophages humains et murins lors de l'infection mais disparaissaient rapidement. Nous avons étudié le rôle potentiel de TLR2 et TLR4 et montré que les diverses réponses antimicrobiennes induites par ces récepteurs (espèces réactives de l'oxygène, oxyde nitrique) n'étaient pas responsables du contrôle des leptospires intracellulaires. Bien que le mécanisme de disparition intracellulaire des leptospires reste inconnu, nous avons pu exclure de nombreuses voies potentiellement impliquées (phagocytose, autophagie, ROS), clarifiant ainsi la littérature conflictuelle actuelle. En conclusion, nous avons contribué à l'étude des deux facettes de l'interaction hôte-pathogène entre Leptospira interrogans et ses hôtes. Nous avons mis en évidence à la fois des mécanismes d'échappement et de reconnaissance qui pourraient expliquer la furtivité des leptospires.