Grossesse, Parturition, Interface materno-foetale, Choriodécidue, SnRNA-Seq, Inflammation, Cellules myéloïdes

Le déterminisme de la parturition reste encore mal compris dans l'espèce humaine. Le déclenchement opportun de la naissance est pourtant déterminant pour le devenir de l'enfant. Les naissances prématurées (avant 37 semaines d'aménorrhée -SA) et post-terme (après 42 SA) sont associées à des risques accrus de morbi-mortalités périnatales, de mortalité avant cinq ans et de handicaps. Une meilleure connaissance des mécanismes à l'origine du déclenchement du travail permettrait de mieux prédire, voire de contrôler l'accouchement. La parturition est décrite comme une inflammation stérile de l'utérus maternel et des tissus extra-embryonnaires foetaux (placenta et membranes foetales). Cependant, les mécanismes déclenchant cette inflammation restent largement inconnus. Dans ce contexte, nos recherches sont centrées sur l'analyse de la choriodécidue. Cette large surface d'interaction materno-foetale est constituée du chorion (couche externe des membranes foetales) et de la décidue (muqueuse utérine différenciée nécessaire au bon développement de l'embryon) et présente la plus grande variabilité d'expression génique avec le travail parmi tous les tissus gestationnels. Ce projet de thèse a pour but d'acquérir de nouvelles connaissances sur la choriodécidue à terme, avant et après travail. A partir d'échantillons de choriodécidue obtenus à terme auprès de femmes ayant accouché soit par césarienne avant travail, soit spontanément par voie basse, les changements d'état avec l'accouchement ont été étudiés dans les différentes populations cellulaires par une approche de séquençage des ARNs sur noyau unique (snRNA-seq). Une partie des résultats obtenus sur les cellules myéloïdes a été validée par immunofluorescence multiple. En parallèle, la mise en place d'un modèle in vitro de cultures de cellules adhérentes à partir de choriodécidues a permis d'explorer la relation entre les cellules fibroblastiques et myéloïdes. Nous avons pu identifier toutes les populations cellulaires attendues : trophoblastes, cellules stromales, immunitaires, endothéliales et épithéliales endométriales. Nous avons caractérisé pour la première fois en fin de grossesse le profil unique des trophoblastes chorioniques et des fibroblastes foetaux. Ces derniers, entourant les trophoblastes, présentent avant travail un programme génique dominé par la tolérance et la voie TGF-b; et basculent vers un phénotype pro-inflammatoire après travail. Les cellules myéloïdes présentent aussi une bascule de phénotype avec une diminution significative de la proportion des cellules présentatrices d'antigènes après travail. L'analyse des communications intercellulaires nous a permis d'identifier les fibroblastes foetaux comme le type cellulaire le plus influant sur les cellules myéloïdes. Les cellules adhérentes isolées de la choriodécidue avant et après travail conservent les différences d'expression génique du tissu d'origine après 7 jours de culture, montrant que le changement de phénotype avec le travail est maintenu en dehors de l'utérus. Ces profils d'expression nous ont permis de définir des biomarqueurs candidats de l'entrée en travail dans les sécrétions cervico-vaginales, une source non invasive de protéines sécrétées par les tissus gestationnels. Ces candidats ont été validés comme permettant de prédire le risque de naissance prématurée spontanée dans les 7 jours dans deux séries distinctes de femmes hospitalisées pour menace d'accouchement prématuré (MAP). Nos résultats suggèrent collectivement que le microenvironnement stromal foetal favorise la suppression immunitaire innée à l'interface choriodéciduale en fin de grossesse avant travail, et passe à un état inflammatoire avec le début du travail, exprimant de puissants signaux immuno-attracteurs et activateurs des cellules myéloïdes en présence. Ces changements nous ont permis de définir une signature du travail dans les sécrétions cervico-vaginales, ce qui pourrait constituer une avancée majeure pour la prise en charge des MAP.