Organophosphorés, Diisopropylfluorophosphate, Intoxication, Microglie, Poisson zèbre, Neuroinflammation, Imagerie calcique, Imagerie in vivo, Crise d'épilepsie

Les organophosphorés (OPs) sont des composés organiques qui inhibent l'acétylcholinesterase (AChE). Cette enzyme est essentielle pour mettre fin à la transmission synaptique au niveau des jonctions neuro-musculaires, et entre les neurones cérébraux au niveau des synapses cholinergiques. L'inhibition de l'AChE par les OPs peut causer une multitude de symptômes périphériques et centraux, qui peuvent notamment se traduire par des paralysies, des atteintes pulmonaires, des convulsions ou des crises d'épilepsie. Si ces crises ne sont pas rapidement traitées, elles peuvent s'aggraver et aboutir à un état de mal épileptique, plus difficile à traiter. De plus, la dégradation du complexe AChE-OP rend la réactivation de l'enzyme impossible. Ainsi, de par leur utilisation largement généralisée en tant que pesticides mais aussi comme armes chimiques lors d'attaques terroristes par exemple, et des difficultés à traiter les conséquences d'une intoxication, les OPs représentent un réel danger de santé publique. Il apparaît donc essentiel de trouver de nouvelles cibles thérapeutiques pour améliorer le traitement des intoxications chroniques et aiguës aux OPs. Les cellules microgliales, macrophages résidents du cerveau, ont longtemps été considérées comme de simples macrophages. Cependant, les études de ces dernières décennies ont permis de mettre en lumière leurs fonctions bien plus diverses et essentielles que ce qu'il était initialement pensé. Ainsi, il apparaît aujourd'hui que la microglie est indispensable au développement et à la maturation du cerveau, et remplit des fonctions variées tout au long de la vie d'un individu. Des études suggèrent d'ailleurs que ces cellules auraient un rôle dans le déclenchement et l'aggravation de crises d'épilepsie. Le but de ma thèse était d'étudier les cellules microgliales dans un contexte d'intoxication à un OP, afin de mieux comprendre les mécanismes microgliaux mis en jeu suite à cette intoxication et ainsi de trouver de nouvelles voies thérapeutiques. Dans un premier temps, ce travail de thèse a permis de mettre au point un modèle d'intoxication à un OP, le diisopropylfluorophosphate (DFP), utilisant le poisson zèbre. Ce modèle reproduit les caractéristiques principales d'une intoxication aux OPs, déjà observées dans différents modèles de rongeurs, comme par exemple la paralysie ou l'apparition de crises épileptiformes. Dans un second temps, j'ai caractérisé le comportement de la microglie dans ce modèle. J'ai pu observer et quantifier les changements morphologiques et dynamiques de ces cellules. Ces modifications indiquent leur activation, qui fut confirmée par la quantification d'une forte augmentation de l'expression de cytokines pro-inflammatoires dans le cerveau des larves intoxiquées au DFP. L'ensemble de ce travail contribue à une meilleure compréhension des conséquences neurologiques d'une intoxication à un OP, et ouvre des perspectives de découverte de nouveaux traitements, qui pourraient pallier au manque actuel.