Inflammation, Th17, Cellules RORgt, Baf180, Microbiota, Citobacter rodentium

Les maladies inflammatoires de l'intestin (MICI) et leur prévalence croissante constituent un enjeu majeur de santé publique. Le CDC estime que 450 000 personnes en Chine sont actuellement touchées, ce nombre devant dépasser 1,5 million d'ici 2025. Les MICI sont le résultat d'un dérèglement de la barrière immunitaire qui entraîne une inflammation intestinale excessive. Afin de surmonter ce problème de santé, une meilleure compréhension de l'interface entre les micro-organismes symbiotiques/pathogènes et le système immunitaire inné est essentielle. En 2017, les recherches de Xiaomeng He et al. ont identifié Baf180 comme un remodeleur de la chromatine nécessaire pour maintenir l'homéostasie de la réponse immunitaire innée intestinale. Ils ont montré que lors d'une infection bactérienne, Baf180 est fortement exprimé dans l'intestin par les cellules épithéliales, en plus des cellules immunitaires telles que les cellules RORgt. Les cellules RORgt (cellules Th17 et ILC3) ont déjà été identifiées comme jouant un rôle clé dans les MICI, cependant, leurs mécanismes de régulation restent mal décrits dans la littérature. La présente recherche visait à identifier le rôle de Baf180 dans RORgt et à décrire comment RORgt contrôle le maintien de l'immunité muqueuse de l'homéostasie intestinale. Dans cette thèse, le modèle de souris RORgt-deltaBaf180 a été développé, validé et caractérisé. Dans les cas d'inflammation induite par Citrobacter rodentium, il a été observé que les souris RORgt-deltaBaf180 développent une réaction immunitaire incontrôlée. Ce phénotype pathogène a entraîné les résultats clés suivants dans les échantillons de souris : perte de poids allant jusqu'à 30 %, élimination retardée des agents pathogènes, symptômes de diarrhée importants, splénomégalie deux fois plus grande que les échantillons de type sauvage (WT), infiltration plus forte de cellules inflammatoires dans le muqueuse, destruction élevée de la muqueuse, raccourcissement important de l'intestin grêle et du côlon, raccourcissement important des villosités et absence de réparation tissulaire efficace. Associée à ce phénotype, la quasi-disparition de la population RORgt a également été observée. Cela a entraîné des changements considérables dans la réaction immunitaire globale : une diminution de la population de Treg et une augmentation des ILC1, ILC2, des cellules dendritiques, des neutrophiles, des Th2, des macrophages et des Th1 (par ordre croissant). En étudiant les profils d'expression des cytokines, une production élevée d'IFNg par Th17 dans le modèle RORgt-deltaBaf180 a été trouvée, ce qui induit la plasticité potentielle de Th17 vers Th1. L'abondance des cellules immunitaires susmentionnées dont le nombre a augmenté dans la muqueuse intestinale a été confirmée par une forte expression de cytokines pro-inflammatoires comme l'IL-18. Grâce à la combinaison de l'analyse en masse et unicellulaire de la chromatine accessible à la transposase avec le séquençage à haut débit (ATACseq) et l'analyse du séquençage de l'acide ribonucléique (RNAseq), plusieurs profils transcriptionnels de gènes impactés par Baf180 ont été identifiés. Leur régulation positive a conduit au blocage de la différenciation Th17 en faveur du développement Th1 par un mécanisme de plasticité. L'orchestration de la réponse immunitaire par Th17 a été perturbée, entraînant le phénotype pathogène décrit précédemment. Avec ces expériences de séquençage, nous avons montré que Baf180 avait un impact via la voie NOD-like. En conclusion, on peut en déduire que Baf180 impacte le développement de Th17 en réprimant l'activation des gènes en faveur de la différenciation Th1. Une réponse Th1 inappropriée entraîne une perte de tolérance et le développement de maladies auto-immunes. A partir de ces résultats, Baf180 peut être considéré comme une cible thérapeutique potentielle contre les MICI.