APOBEC1 cytidine deaminases induce DNA mutagenesis in different animal species
APOBEC1 cytidine désaminase induit la mutagenèse de l'ADN chez différentes espèces animales
par Wenjuan JIAO sous la direction de James P. DI SANTO
Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie. Immunologie
ED 562 Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le vendredi 11 octobre 2019 à Université Paris Cité

Sujets
  • APOBEC-1 Deaminase
  • Chez les animaux
  • Cytidine
  • Désamination
  • Mutagenèse
  • Réaction de polymérisation en chaîne
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Description en français
Mots clés
3D-PCR
Resumé
Les cytidine desaminases APOBEC1 (A1) ont une préférence claire pour le substrat pour l'ARN. De plus, il a été démontré que quelques enzymes A1 sont actives sur l'ADN simple brin, ce qui reflète les activités décrites pour les enzymes APOBEC3. Comme APOBEC3A (A3A) humain, APOBEC3B (A3B) humain et des enzymes apparentés appartenant au spectre des mammifères placentaires peuvent introduire des mutations dans l'ADN nucléaire conduisant à des génomes cancéreux, nous avons exploré la menace mutagène de la cytidine désaminase A1 sur l'ADN chromosomique.Utilisation de la 3D-PCR pour détecter des mutations spécifiques GC-AT d'APOBEC, nous avons démontré que les enzymes A1 de la vache, du porc, du chien, du lapin et de la souris avaient une spécificité de substrat intracellulaire d'ADN simple brin. Cependant, seule l'enzyme de souris était capable d'introduire des mutations dans l'ADN nucléaire. Fait intéressant, la souris A1 quitte le même contexte d'édition de dinucléotides (5'TpC) que les enzymes similaires à APOBEC3. Ces caractères ont été mis en parallèle par la désamination de l'ADN substitué de 5-méthylcytidine par A1 de souris, caractéristique des enzymes A3A et A3B de mammifères. L'enzyme A1 de la souris était beaucoup moins efficace que l'A3A humain et était plus proche de l'A3B humain.Au niveau expérimental, APOBEC1 chez la souris est remarquable parmi 12 enzymes de mammifères en ce sens qu'il représente une source de mutations somatiques dans le génome de la souris, alimentant potentiellement l'oncogenèse. Bien que l'ordre de Rodentia soit dépourvu d'un enzyme de type A3A, il semble qu'APOBEC1 pourrait bien le remplacer, tout en restant beaucoup moins actif. Cela modifie le paradigme selon lequel les enzymes APOBEC3 et AID sont les seules enzymes de mutation endogènes donnant lieu à une modification non ciblée des génomes de mammifères.