| Resumé |
Les glucocorticoïdes (GCs) sont largement prescrits en clinique en raison de leurs propriétés anti-inflammatoires, anti-allergiques et immuno-modulatrices. Cependant, ces traitements entrainent de nombreux effets secondaires, notamment des perturbations du métabolisme glucidique, faisant des GCs la première cause de diabète iatrogène. Les GCs exercent des effets néfastes sur les cellules beta; pancréatiques, affectant leur fonctionnalité, leur survie ainsi que leur développement. Dans ce travail, nous nous sommes intéressés à une cible moléculaire, l'enzyme Glycogène Synthase Kinase 3 (GSK3), dont la modulation permettrait d'atténuer les effets diabétogènes des GCs. Dans un premier temps, nous avons exploré in vitro et ex vivo le rôle de GSK3 dans l'apoptose et le dysfonctionnement cortico-induit de la cellule beta; pancréatique, et nous avons élucidé les mécanismes sous-jacents. Nous avons montré l'existence d'un dialogue entre la signalisation des GCs et GSK3, et nous avons identifié l'isoforme GSK3 beta ; comme étant celle qui joue un rôle prépondérant dans ce processus. Par la suite, in vivo, chez le rat Wistar, nous avons étudié l'impact de l'inhibition pharmacologique de GSK3 sur la modulation des effets diabétogènes des GCs. Nous avons montré qu'un traitement au chlorure de lithium, un inhibiteur reconnu de GSK3, permet la correction partielle des dérégulations de l'homéostasie glucidique induites par le traitement aux GCs. Enfin, nous nous sommes intéressés au développement pancréatique dans des conditions d'excès de GCs et au rôle de GSK3, notamment dans le développement de la cellule beta; et alpha; pancréatique au cours du développement. En conclusion, l'ensemble de nos résultats suggère que GSK3 semble être une cible prometteuse dans le but de diminuer les effets diabétogènes des GCs. |