| Resumé |
De nombreux mécanismes biologiques convergent pour contrôler le remodelage et la fonction cardiaque après un infarctus du myocarde (IM). Les cellules immunitaires infiltrées et résidentes jouent un rôle prépondérant dans la régulation de ces processus moléculaires et cellulaires qui sous-tendent l'allostasie du coeur infarci. Dans ce travail, nous avons analysé le rôle d'une pièce maitresse de l'immunité, les macrophages, dans le remodelage cardiaque post-IM. L'analyse par « Single Cell RNA sequencing » des cellules inflammatoires cardiaques dans le coeur infarci de souris a permis de mettre en évidence une sous-population de macrophages résidents spécifiques qui se caractérise par l'expression de la protéine Vsig4 (« B7 family-related protein V-set and Ig domain-containing 4 »). La délétion du gène codant pour Vsig4 entraine une altération du remodelage cardiaque ainsi que de la fonction contractile du coeur après l'induction chirurgicale d'un IM chez la souris. De plus, la réinjection intra-myocardique de macrophages cardiaques Vsig4+, deux semaines après l'IM, améliore la fonction cardiaque de souris contrôles ou invalidées pour Vsig4 alors que l'apport de macrophages cardiaques Vsig4- détériore la fonction cardiaque chez des souris contrôles. Ces résultats soulignent donc le rôle protecteur de la population de macrophages Vsig4+ dans le coeur après un IM. L'analyse du compartiment inflammatoire post-infarctus par cytométrie en flux et par « Single Cell RNA sequencing » révèle une augmentation de l'infiltration de cellules inflammatoires en phase aiguë associée à un baisse du nombre de lymphocytes T régulateurs (Treg) exprimant le récepteur de type CCR5 chez la souris déficiente. L'expression de Vsig4+ dans les macrophages péritonéaux (un archétype de macrophages résidents tissulaires) est contrôlée par les interleukines, IL-4 et IL-13, à travers l'activation de leurs récepteurs IL4alpha et IL13alpha1. Vsig4 est un récepteur aux fragments C3 du complément, et nous avons montré que les macrophages cardiaques Vsig4+ sont impliqués dans l'élimination des cellules apoptotiques opsonisées par du plasma. L'efferocytose dépendante de Vsig4 active la sécrétion de ligands du récepteur CCR5. Ainsi, les macrophages Vsig4+ cardiaques semblent exercer un rôle protecteur et anti-inflammatoire dans l'IM, certainement médié, en partie, par l'implication de Vsig4 dans la clairance des cellules apoptotiques au sein du tissu infarci. |