Epigénétique, Chimie médicinale, SAM analogues, Bisubstrats, DOT1L, Histone Méthyltransférase, Pharmaco-modulation

Il est acquis que la régulation épigénétique est aberrante dans de nombreuses maladies telles que le cancer ; en particulier les méthylations des histones et de l'ADN sont des acteurs majeurs dans la formation et le maintien des tumeurs. Les méthyltransférases d'histones (HMT) et d'ADN (DNMT) sont donc des cibles prometteuses pour les thérapies anti-cancéreuses. Deux inhibiteurs de DNMT sont approuvés pour le traitement de certaines leucémies et plusieurs inhibiteurs de HMT sont en essai clinique. Aujourd'hui il manque des molécules originales et pharmacologiquement intéressantes qui ciblent ces enzymes. Nous proposons ici de synthétiser une chimiothèque ciblée pour les HMTs et DNMT. Celle-ci a été conçue à partir de l'analyse de structures cristallographiques disponibles du site catalytique d'une douzaine de HMT et DNMT. Puisque toutes les MTases épigénétiques utilisent le même cofacteur SAM, notre stratégie consiste à concevoir et synthétiser une chimiothèque d'analogues de SAM à coupler via des bras de liaison à des analogues de substrats des méthyltransférases. Ceci m'a permis d'obtenir des analogues bisubstrats de DNMTs et HMTs. Dans cette optique, j'ai d'abord pu concevoir et synthétiser un inhibiteur basé sur le squelette cyclopentane contre la méthyltransférase d'histone DOT1L qui est très actif dans les cellules leucémiques MLLr validant l'efficacité de la stratégie. Ensuite, afin de moduler davantage les molécules, j'ai conçu des protocoles pour remplacer le fragment adénine par des isostères qui conduiraient à une plus grande exploration de l'espace chimique. Dans un second temps, j'ai décidé d'explorer les possibilités de moduler le bras de liaison et le second substrat de nos molécules. J'ai basé ma stratégie sur le développement de deux méthodologies chimiques, qui conduisent à une synthèse rapide et modulable de composés. La capacité de cette chimiothèque à inhiber les MTases ciblées a été déterminée par les biologistes du laboratoire et des collaborateurs de l'institut Pasteur et externes.