Impact des antibiotiques sur la réponse des macrophages humains : l'exemple de la bédaquiline
Antibiotics impact on human macrophages response : bedaquiline case
par Alexandre GIRAUD-GATINEAU sous la direction de Ludovic TAILLEUX
Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé. Infectiologie
ED 562 Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le jeudi 07 novembre 2019 à Université Paris Cité

Sujets
  • Antibiothérapie
  • Lysosomes
  • Macrophages -- Activation
  • Maladies bactériennes
  • Résistance aux maladies
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Mots clés
Bédaquiline, TFEB
Resumé
Les antibiotiques sont largement utilisés dans le traitement des infections bactériennes. Connus pour leur activité sur les bactéries, les antibiotiques peuvent également interférer avec le système immunitaire de l'hôte. L'objectif de cette thèse a été d'étudier l'impact de la bédaquiline (BDQ), un récent anti-tuberculeux, sur la réponse des macrophages humains. L'analyse de l'expression des gènes a pu révéler que la BDQ reprogramme les macrophages en augmentant l'expression des gènes liée aux fonctions bactéricides. Nous avons découvert que l'expression de 1495 gènes étaient différentiellement exprimées dans les macrophages infectés par Mycobacterium tuberculosis et traités par la BDQ, avec une régulation positive des gènes impliqués dans le métabolisme et l'activation des lysosomes et leur biogénèse. Le traitement par la BDQ a permis d'activer divers mécanismes de défense antimicrobiens, notamment la production d'oxyde nitrique, la fusion phagosome-lysosome et l'autophagie. Ces effets sont associés à l'activation du facteur de transcription EB, impliqué dans l'expression des gènes lysosomaux, entrainant une diminution de la survie intracellulaire de différentes espèces bactériennes naturellement resistante à la BDQ. Ainsi, la BDQ pourrait être utilisé comme composé HDT (host-directed therapy) contre les infections bactériennes.