Identification et caractérisation des bases génétiques moléculaires responsables de la prédisposition à la candidose cutanéo-muqueuse chronique chez l'homme
Identification and characterization of molecular genetic bases responsible for the predisposition to chronic mucocutaneous candidiasis in humans
par Luyan LIU sous la direction de Anne PUEL
Thèse de doctorat en Immunologie
ED 516 Biochimie, Biothérapies, Biologie Moléculaire, Infectiologie

Soutenue le mercredi 12 juin 2013 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Allergie -- Aspect Immunologique
  • Candida albicans
  • Facteur de transcription STAT-1
  • Interleukine 17

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Mots clés
Candida albicans,Candidose cutanéo-muqueuse chronique,Immunité interleukine-17,Immunodéficience primaire,STAT1
Resumé
Mon projet de thèse a consisté en l'identification et la caractérisation moléculaire et immunologique de patients présentant une susceptibilité accrue aux infections fongiques par Candida sp. dans le syndrome Mendélien de candidose cutanéo-muqueuse chronique (CCMC).La CCMC est caractérisée par des infections persistantes ou récurrentes de la peau, des ongles et des muqueuses par les champignons Candida, principalement C. albicans. Elle est fréquemment associée à d'autres infections opportunistes dans certaines immunodéficiences primaires ou acquises, ou bien elle peut être associée à un tableau auto-immun. La CCMC peut finalement être isolée (CCMCi) sans autre tableau clinique sévère: la plupart des cas rapportés sont sporadiques, mais il existe également des cas familiaux avec une hérédité mendélienne autosomique principalement dominante (AD) ou plus rarement récessive (AR).Basés sur les données de la littérature, qui démontrent un rôle majeur de l'immunité dépendante des IL-17s dans la résistance aux infections mucocutanées vis-à-vis de C. albicans et nos résultats récents, qui démontrent un défaut de cette immunité dans certaines immunodéficiences primaires associées à une CCMC [les syndromes AD-HIES et AR APS-1, ainsi que chez les patients déficients en CARD9, nous avons émis l'hypothèse que parmi les patients atteints de CCMCi, certains pourraient présenter un défaut génétique affectant spécifiquement l'immunité IL-17-dépendante. Au début de ma thèse, j'ai participé à l'identification des deux premières étiologies génétiques de la CCMCi : le défaut autosomique récessif (AR) complet en IL-17RA et autosomique dominant (AD) en IL-17F. Plus récemment, j'ai identifié la troisième et la plus fréquente étiologie génétique de la CCMC par l'identification de mutations gain de fonction dans le gène STAT1 suite à une approche explorant l'ensemble du génome (séquençage de l'ensemble des exons). Ces mutations engendrent une « hyper-réponse » aux interférons de type I et II et à l'IL-27 qui inhibent la différentiation des lymphocytes T sécréteurs d'IL-17, impliqués dans l'immunité mucocutanée vis-à-vis de C. albicans chez l'homme.En conclusion, nous avons identifié, en 2011, des trois premières étiologies génétiques de la CCMCi, avec les défauts AR en IL-17RA, AD en IL-17F et des mutations gain-de-fonction de STAT1, toutes associées à un défaut de l'immunité dépendante de l'IL-17. Des mutations gain-de-fonction de STAT1 représentent à ce jour la cause génétique la plus fréquente de la CCMCi avec au total 94 patients rapportés dans la littérature depuis 2011. Nous avons ainsi démontré que la CCMCi est une immunodéficience primaire, associée à un défaut de l'immunité réalisée par les IL-17s. Ces travaux ont des implications majeures dans le domaine immunologique avec la description et la caractérisation des mécanismes biologiques impliqués dans l'immunité protectrice spécifique de C. albicans et une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques associés à une susceptibilité accrue aux infections fongiques, dans des conditions naturelles d'infection ; et dans le domaine médical, avec la possibilité de diagnostics moléculaires, un conseil génétique en cas de diagnostic positif, une meilleure prise en charge des patients.