FcR, IRAP, Signalisation, Modèle murin, Anaphylaxie, Médiateurs inflammatoires

Dans cette thèse nous avons étudié le rôle de l'Insulin-Regulated Amino Peptidase (IRAP) dans la signalisation médiée par les récepteurs Fc aux immunoglobulines (FcR). IRAP est une protéine membranaire multifonctionnelle exprimée sur les endosomes de recyclage et la membrane plasmique. Outre son activité protéolytique pouvant réguler l'activité physiologique des peptides, IRAP est impliqué dans la signalisation des cellules immunitaires en régulant le trafic intracellulaire des effecteurs de signalisation. En utilisant des souris déficientes en IRAP versus des souris sauvages dans des expériences in vivo nous montrons que, les souris déficientes en IRAP développent une anaphylaxie systémique passive dépendante des IgE, une anaphylaxie systémique active médiée par les IgG et une arthrite auto-immune moins sévère. En utilisant un modèle de mastocytes (MC) nous avons confirmé que les endosomes de recyclage IRAP+ sont rapidement recrutés à la membrane plasmique après stimulation via les récepteurs aux IgE (FcERI). En concordance avec les données in vivo, nous montrons que les MC déficientes en IRAP exhibent un signal calcique plus faible et une sécrétion diminuée de médiateurs inflammatoires. La phosphorylation des tyrosines de plusieurs effecteurs de la signalisation était également diminuée dans les MC déficientes en IRAP. En particulier, la forme active SykY524/525 est diminuée et moins présente à la membrane plasmique des MC IRAP déficientes après stimulation des FcERI, ce qui a été confirmé également dans les neutrophiles et monocytes activées via les FcYR. L'inhibition de Syk ne dépendait pas des évènements précoces de signalisation médiés par la kinase Lyn mais de l'activité phosphatase de SHP-1 comme dans les MC déficientes en IRAP stimulées via FcERI et les neutrophiles et monocytes stimulés via FcYR où l'inactivation sur S591 était diminuée, augmentant ainsi les réponses inflammatoires induites par les FcR. Ces découvertes soutiennent le rôle des compartiments de recyclage IRAP+ dans la signalisation en modifiant la balance kinase/phosphatase vers une activation de la signalisation induite par la kinase et une amélioration des réponses inflammatoires.