Fibrose hépatique, Nash, HSCs, Hypertrophie, Modèle métabolique, SiRNA, Lipoplexes

La fibrose hépatique, caractérisée par un dépôt excessif de matrice extracellulaire, est une conséquence majeure des maladies hépatiques chroniques comme la stéato-hépatite non alcoolique (NASH) qui connaît une incidence croissante en raison de l'augmentation de la prévalence du syndrome métabolique. Aucun traitement efficace n'existe actuellement pour bloquer le processus de fibrogénèse pouvant conduire à une cirrhose ou à un hépato-carcinome. Les cellules stellaires hépatiques (HSCs) jouent un rôle clé dans la fibrose, en se dédifférenciant en myofibroblastes responsables de la production excessive de collagène. Dans un premier temps, ce travail de thèse a permis de mettre en évidence la présence d'amas de HSCs hypertrophiées, contenant une accumulation de gouttelettes de rétinoïdes, dans un modèle murin de fibrose métabolique (CDAHFD). Ces cellules présentent un phénotype particulier caractérisé par l'expression simultanée de marqueurs de HSCs quiescentes et activées et sont colocalisées avec les fibres de collagène. Une hypertrophie de HSCs a également été mise en évidence dans 3 autres modèles murins de fibrose et chez des patients présentant une fibrose liée à différentes étiologies (obésité, NASH, hépatite C et alcoolisme). De plus, une corrélation positive significative a été mise en évidence entre le stade de fibrose et le score d'hypertrophie des HSCs dans une cohorte de patients obèses atteints de fibrose hépatique. Ces résultats suggèrent que les HSCs hypertrophiées sont étroitement associées à la fibrose hépatique. Dans un second temps, plusieurs formulations de lipoplexes ont été développées pour l'administration des siRNA anti collagène 1 à des HSCs in vivo. Sur des souris saines, malgré l'absence de ligand de ciblage, la modification de la composition lipidique du lipoplexe permet d'orienter le siRNA vers un type cellulaire particulier. Les résultats préliminaires montrent que l'ajout de cholestérol au lipoplexe permet d'augmenter l'internalisation des siRNA par les HSCs. Des études supplémentaires sont nécessaires pour confirmer cette hypothèse et évaluer l'efficacité thérapeutique de ces vecteurs sur les souris CDAHFD.