| Resumé |
La sclérodermie systémique (ScS) est une maladie orpheline sévère, multi systémique. Elle est caractérisée par une microangiopathie, des phénomènes inflammatoire et immunologique et une fibrose tissulaire touchant la peau et les organes. Les complications pulmonaires sont aujourd'hui centrales dans le pronostic de la maladie. L'auto-immunité est un élément clé dans sa pathogénie. Cependant, les mécanismes et acteurs de ces dérégulations sont mal connus ce qui reste un frein au développement de l'immunothérapie. Des données convergentes suggèrent un rôle des lymphocytes T, dont les T régulateurs (Tregs) dans la pathogénie de la ScS, comme cela a été décrit dans d'autres maladies auto-immunes. Le modèle transgénique Fra-2 (Fra2TG) est un modèle murin caractérisé par une séquence pathogénique proche de la maladie humaine avec un rôle clé des désordres fibro-inflammatoires. Il représente une excellente opportunité pour étudier le rôle des dérèglements immunitaires dans la genèse des anomalies vasculaires et fibrosantes. Ainsi, les objectifs de ce travail ont été (i) d'évaluer le rôle des lymphocytes T CD4+, et plus spécifiquement des Tregs dans le modèle Fra2TG, et (ii) d'évaluer le compartiment des Tregs circulants ainsi que les différentes sous-populations d'effecteurs circulants chez les patients atteints de ScS. Nos résultats montrent une accumulation de cellules T CD4+ activées chez les souris Fra2TG, avec un biais TH1/TH2 intrinsèque, en faveur de la différentiation TH2. Nous avons également observé un défaut de génération et de maturation thymique des Tregs, un défaut de sortie du thymus des Tregs matures et un défaut intrinsèque de différentiation périphérique en pTregs, conduisant à un déficit majeur des Tregs en périphérie. Une disponibilité périphérique réduite de l'Interleukine-2 (IL-2), due à une diminution de sa production par les cellules T CD4 conventionnelles, pourrait contribuer au défaut en Tregs. Cette hypothèse est confortée par la restauration de taux normaux de Tregs après un apport d'IL-2. Ce défaut préexistait à l'activation T et au développement du phénotype. Ces résultats nous ont conduit à évaluer des stratégies thérapeutiques visant à moduler les LTregs : il s'avère qu'à la fois un traitement par transfert adoptif néonatal de Tregs sauvages ou un traitement par IL-2 low-dose permettaient de corriger le phénotype pulmonaire des souris Fra2. Chez l'homme, nous avons observé une augmentation du pourcentage d'effecteurs activés, correspondant à une activation T, ainsi qu'une augmentation des proportions de cellules TH17 et TFH. Nous n'avons pas mis en évidence de défaut quantitatif de Tregs circulants chez les patients atteints de ScS mais l'analyse du ratio entre effecteurs activés et Tregs activés montrait une augmentation du ratio chez les patients, pouvant aller dans le sens d'un défaut de régulation chez les malades. Nos résultats confortent une activation T dans la ScS pouvant être favorisée par un défaut en Tregs. Dans le modèle murin le plus proche de la maladie, à la fois un transfert adoptif de Tregs sauvages ou un traitement par IL-2 corrigeaient le phénotype des souris Fra2TG. Ainsi, nos résultats suggèrent qu'une immunothérapie modulant les Tregs pourrait être pertinente dans la ScS. Une intervention sous la forme d'injection d'IL-2 low-dose, comme cela est déjà proposé dans d'autres maladies auto-immunes, apparaît comme la modalité la plus adaptée à des développements futurs. |