Développement cellulaire, Mutations monogéniques

Les cellules lymphoïdes innées (ILCs) sont une sous-lignée de lymphocytes n'exprimant pas les récepteurs à antigène à réarrangement mais qui ont une forte capacité de produire les cytokines. Ils inclurent les lymphocytes cytotoxiques naturels (NK), ainsi que les trois types des ILCs auxiliaires. Ils participent dans la défense immunitaire contre les pathogènes, les cancers et jouent des rôles essentiels dans l'homéostasie des tissues. Nous avons récemment identifié une population de précurseurs des ILCs (ILCP) qui peuvent générer les ILCs auxiliaires et cytotoxiques. Nous avons investigué les facteurs et les signaux d'importance dans le développement et différentiation des ILCs en analysant les ILCP provenant du sang des patients avec les maladies génétiques rares compromettant la défense immunitaire avec un focus particulier sur les gènes supposés comme importants dans le développement des ILC1 et ILC3, en particulier la signalisation IL-23 et les deux parties de son récepteur IL12RB1 et IL23R, ainsi que les facteurs de transcription RORC et TBX21. Avec un système de clonage de cellule unique modulable, nous avons démontré comment ces gènes dirigent et contribuent au développement des ILCs matures des ILCP. En employant des échantillons des patients avec les mutations dans des gènes spécifiques, la modulation de notre système de clonage et des approches transcriptomiques, nous avons montré des rôles pour la signalisation IL-23, RORC et la signalisation Notch dans la génération des ILC4 et la rétention de multipotence dans les ILCP chez l'homme. Nous avons démontré aussi que le facteur de transcription TBX21 est important pour l'expression de la cytokine IFN¿ par les NK matures, mais n'est pas essentiel pour la génération des cellules exprimant IFN¿, soit par le développement des ILCP ou la plasticité des ILC2. Enfin ce travail précise notre savoir sur le développement des ILCs humains ainsi que notre capacité de produire ces cellules rares in vitro afin d'étudier leur biologie, et les rôles elles jouent dans la défense immunitaire.