Siv, Vih, Hôte naturel, Cellule NK, Cxcr5, Il-6, Cmh-E, Cellule B, IgA, Cellule T CD8+ NKG2A+, Ganglion, Intestin

Le VIH persiste dans des cellules réservoirs et sanctuaires anatomiques, tels que les lymphocytes T auxiliaires folliculaires (TFH) dans les follicules des cellules B des ganglions pendant le traitement antirétroviral. Cette persistance virale est associée à plusieurs dérégulations immunitaires qui décrit la phase chronique de l¿infection. À l'aide de modèles animaux, nous recherchons des mécanismes de protection contre ces dérégulations. L'infection par SIVmac chez le macaque (MAC) récapitule la physiopathologie de l'infection par le VIH-1 chez l'homme. En revanche, l'infection à SIVagm chez le singe vert africain (AGM) n'est pas pathogène. Les AGM infectés par le SIVagm sont dépourvues d'inflammation chronique, malgré une forte virémie persistante. SIVagm se réplique dans l'intestin, où il n'y a pas de lésion tissulaire. Contrairement à l'intestin, la réplication du SIVagm est fortement contrôlée dans les ganglions. Nous avons découvert que les cellules tueuses naturelles (Natural Killer, NK) sont responsables de ce contrôle viral dans les ganglions lors d'une infection à SIVagm. Les NK peuvent entrer dans les follicules B par induction de l'expression CXCR5 et contrôler l'infection par SIVagm dans les cellules TFH. Nous avons montré que de grandes quantités d'IL-15 sont présentées par les cellules dendritiques des follicules. Suite à cette observation, nous avons observé la présence de NK dans les follicules uniquement lorsque les cellules B proliféraient fortement. Nous avons entrepris des co-cultures de NK avec des cellules B autologues et observé une augmentation significative de CXCR5 sur les NK. Cette augmentation n'a été observée qu'en condition « transwell ». Le surnageant des co-cultures seul induisait CXCR5 sur les NK. Une analyse transcriptionnelle des NK CXCR5 + a révélé l'expression de bcl-6 et d'IL6R. Nous avons montré que l'IL-6 induisait l'expression de CXCR5 sur les NK d'AGM et d'humains. Nous avons en outre démontré des foyers d'expression d'ARNm d'IL-6 dans les zones interfolliculaires des ganglions dans une infection à SIVagm. Ensuite, nous avons identifié un mécanisme de reconnaissance des cellules cibles via des peptides dérivés de SIV ENV qui se lient au CMH-E. Nous avons démontré que les NK d'animaux non infectés ont une forte activité au CMH-E chargé du peptide SIVagm ENV, tandis que le peptide SIVmac ENV inhibait les NK. Les NK après une infection au SIVagm ont montré une activité activité lié au CMH-E chargé des peptides ENV SIV, a contrario de l¿infection SIVmac. Des analyses phénotypiques et transcriptionnelles ont démontré que les NK dans le ganglion de l'AGM infecté par SIVagm présentaient un profil adaptatif et se sont différenciées en de cellules effecteurs cytotoxiques. Alors que les NK de l¿infection SIVmac qui présentaient un profil moins différencié et pro-inflammatoire. Nous nous sommes ensuite demandés comment l'AGM protège les tissus intestinaux malgré l'absence de contrôle viral efficace. Nous avons démontré que les NK migraient dans les ganglions mésentériques. Nous avons également détecté une préservation des IgA dans l'intestin lors d'une infection à SIVagm tandis que l'IgA était massivement perdue dans la lumière intestinale après une infection par SIVmac. Les niveaux en NK CXCR5+ dans les ganglions mésentériques étaient corrélés aux niveaux d'IgA. La préservation des IgA intestinales pourrait apporter une contribution importante à la protection de la barrière intestinale lors d'une infection à SIVagm. Nous avons également identifié l'expansion des cellules T NKG2A+CD8+ dans l'intestin au cours d'une infection à SIVagm, tandis que les NK étaient diminuées. Notre étude fournit de nouveaux mécanismes participant à la protection efficace des tissus lors d'une infection à SIVagm chez l'hôte naturel et qui pourraient être intéressants également dans le cadre d'autres maladies inflammatoires ou infectieuses.