Qui est l'assassin au cours du sepsis? : l'inflammation ou la prolifération bactérienne ?
Who is the killer during sepsis ? : Inflammation or bacterial proliferation ?
par Christian de TYMOWSKI sous la direction de Marc BENHAMOU
Thèse de doctorat en Immunologie
ED 562 Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le jeudi 10 décembre 2020 à Université Paris Cité

Sujets
  • Bactéries
  • Choc septique
  • Inflammation
  • Mortalité
  • Sepsis
  • Syndrome de réponse inflammatoire généralisée
  • TNF-alpha
Le texte intégral n’est pas librement disponible sur le web
Vous pouvez accéder au texte intégral de la thèse en vous authentifiant à l’aide des identifiants ENT d’Université Paris Cité, si vous en êtes membre, ou en demandant un accès extérieur, si vous pouvez justifier de de votre appartenance à un établissement français chargé d’une mission d’enseignement supérieur ou de recherche

Se connecter ou demander un accès au texte intégral

Les thèses de doctorat soutenues à Université Paris Cité sont déposées au format électronique

Consultation de la thèse sur d’autres sites :

Theses.fr

Description en anglais
Description en français
Mots clés
Sepsis, Toxine, Cytokine
Resumé
Le sepsis est un problème majeur de santé publique. En effet, en 2017, la mortalité qui lui est imputable était estimée à près de 50 millions d'individus dans le monde. Mais qu'est-ce que le sepsis ? En 2016, il a été redéfini comme un « état de dysfonction d'organe mettant en jeu le pronostic vital secondaire à une dérégulation de la réponse immune à une infection». De fait, cette définition met en avant une vision immunologique du sepsis. Or, les différents traitements visant à réduire la réponse inflammatoire n'ont jamais prouvé d'efficacité en termes de survie. De plus, cette vision s'oppose à celle des pères fondateurs de l'immunologie, tels Ehrlich et Metchnikoff, qui avaient une approche bactériologique du sepsis constatant que les bactéries présentaient des facteurs de virulence importants. Ainsi, le but de cette thèse est de tenter de comprendre le déterminant le plus important dans la mortalité liée au sepsis, entre la prolifération bactérienne et la réponse inflammatoire. Une première étude à consister à évaluer le rôle de l'interaction directe du récepteur de type I à la partie constante des immunoglobulines de type A (IgA), ou CD89, avec les bactéries. En 2007, notre laboratoire de recherche avait montré que le récepteur de type III à la partie constante des immunoglobulines de type G (IgG) pouvait lier directement les bactéries sans l'intermédiaire d'IgG. Tout d'abord, nous avons montré que ce résultat était généralisable au récepteur CD89 qui lie directement, sans IgA, des bactéries telles E.coli et S.pneumoniae. Puis, ce récepteur pouvant induire deux signaux opposés, nous avons cherché à savoir si cette liaison induisait un signal pro-inflammatoire (ITAMa) ou un signal anti-inflammatoire (ITAMi). Les résultats obtenus in vitro étaient en faveur de l'induction d'un signal ITAMa, par l'interaction CD89-bactérie, avec une augmentation de la phagocytose, de la production de dérivés réactifs de l¿oxygène et de cytokines. Ensuite, nous avons montré que ces résultats étaient généralisables à l'homme, en utilisant des monocytes humains issus de patients présentant un déficit en IgG et IgA. Enfin, nous avons évalué les effets in vivo de l'interaction CD89-bactérie en utilisant des souris transgéniques pour le récepteur CD89 (les souris sauvages n'exprimant pas ce récepteur). Dans un modèle de péritonite pluribactérienne et dans un modèle de pneumopathie à S.pneumoniae, nous avons une augmentation de la réponse inflammatoire et de la clairance bactérienne à 6 heures post-infection qui étaient associées à une meilleure survie des souris transgéniques pour le récepteur CD89 comparées aux souris WT. Dans une seconde étude, la réponse inflammatoire semblant protectrice, nous avons cherché à comparer la réponse inflammatoire à la prolifération bactérienne dans des modèles de péritonites murines, différents selon : la taille de ligature du caecum, la présence d'une ponction de ce dernier et l'utilisation d'antibiotiques. Nous avons retrouvé une très forte association entre la mortalité et la prolifération bactérienne. En effet, la présence d'antibiotique améliorait la survie sans modification importante de la réponse inflammatoire. De plus, la présence d'une ligature et d'une ponction importante du caecum entrainaient une mortalité extrêmement rapide avec une prolifération bactérienne majeure et une faible production de cytokines. Puis, en cherchant à modéliser la réponse inflammatoire, nous avons montré que la production de cytokines était très associée à la quantité de bactéries, allant ainsi à l'encontre de l'hypothèse d'une dérégulation. Enfin, la quantité de bactéries était le paramètre le plus fortement associé à la dysfonction d'organes comme le rein ou le foie ; les cytokines ayant une relation logarithmique avec les paramètres biologiques. Par conséquent, l'ensemble de ces résultats est en faveur du rôle protecteur de la réponse inflammatoire et du rôle délétère de la prolifération bactérie